目的通过对近30年国内中医药治疗儿童性早熟文献的计量分析，为《小儿性早熟中医诊疗指南》专家调查问卷的设计提供基本素材和历史依据；通过临床调查，为设计专家调查问卷提供临床第一手资料和现实依据。遵循德尔菲(Delphi)法的原则，设计并发放专家调查问卷，对回收问卷进行统计分析，最终形成科学、客观、系统的《小儿性早熟中医诊疗指南》初稿。方法第一部分：中医药治疗性早熟近30年文献计量分析以“性早熟”、“乳疬”为主题词，检索中国知识基础设施工程(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)中国期刊全文数据库有关中医药治疗儿童性早熟的文献，制定纳入标准和排除标准，借鉴循证医学的方法对纳入文献进行初步评价，尽量选取较高等级的证据，最后对文献的治法分布、辨证用药规律等进行计量分析。第二部分109名性早熟及青春期早发育女孩中医证候的临床调查设计性早熟女孩中医症状分级量化调查表，制定纳入标准和排除标准，临床调查性早熟及青春期早发育女孩的一般情况、检查指标、分级量化的中医症状以及性早熟的相关因素，并成立本科室专家小组对患儿进行辨证分型，依据“主证、第一兼证、第二兼证”制定辨证评分原则，运用SPSS 16.0统计软件①按发病年龄分组比较两组患儿的相关情况；②进行发病年龄、乳核发育程度及检查指标的相关性分析；③统计中医症状舌脉的实际患病率和得分率；④按辨证分型结果统计各证型的频数分布，并比较各证型的诊断积分，进行各证型评分的相关性分析。第三部分基于Delphi法的小儿性早熟中医诊疗规范研究基于前两部分的内容设计《小儿性早熟中医诊疗指南》专家调查问卷，遴选40～55名具有高级职称，从事儿科工作10年以上，并具有一定知名度的专家发放问卷进行调查。邀请专家对问卷所列指标采用分级赋分方式进行评价，并用文字提出补充修改意见和建议。遵循Delphi的原则使用专家意见集中程度指标、协调程度指标对回收问卷进行评价。结果第一部分结果1.一般情况纳入74篇文献总计治疗性早熟患儿3428例,涉及汤剂75首,中药120味,中药出现总频数752次。2.治法分布按不同治法分类,使用中药汤剂65篇(87.84%),使用中成药21篇(28.38%),中西医结合9篇(12.16%),联合中医外治法4篇(5.41%),联合食疗1篇(1.35%)。中成药出现频数由高到低依次为：知柏地黄丸(10次)、逍遥丸(7次)、大补阴丸(6次)、六味地黄丸(4次),乳癖消、甘露消毒丹、归脾丸、小金丹均只在文献中出现1次。联合的西药除1篇文献报道选用安宫黄体酮外,其余均选用甲地孕酮。所报道的外治法有：耳穴贴压法、药酒外擦、药膏外敷。3.证型分布综合各文献报道,目前中医药治疗儿童性早熟主要分为3种证型,即阴虚火旺证、肝郁化火证、湿热内蕴证。纳入文献中,阴虚火旺证涉及汤剂36首(占汤剂总数的48.00%),中药60味,总频数305次；肝郁化火证涉及汤剂13首(17.33%),中药53味,总频数132次；湿热内蕴证涉及汤剂4首(5.33%),中药25味,总频数40次；阴虚火旺证合并肝郁化火证或湿热内蕴证,以下简称合并证型,涉及汤剂22首(29.33%),中药82味,总频数275次。4.不同证型的高频中药阴虚火旺出现频率>3%的高频中药有9味,累计频数204次,频率66.88%,依次为知母、生地黄、黄柏、炙龟甲、牡丹皮、泽泻、夏枯草、玄参、龙胆。肝郁化火证的高频中药有13味,累计频数76次,频率57.58%,依次为柴胡、白芍、当归、夏枯草、栀子、甘草、黄芩、香附、牡丹皮、薄荷、白术、茯苓、生麦芽。合并证型的高频中药有7味,累计频数88次,频率32.00%,依次为夏枯草、黄柏、柴胡、生地黄、知母、牡丹皮、茯苓。第二部分结果1.相关分析及偏相关分析①发病年龄与初诊身高、初诊年龄、初诊骨龄呈显著正相关(r分别为0.688,0.880,0.998,相关关系密切),与初诊体重、病程长短呈负相关(r分别为-0.233,-0.193,相关关系并不密切),与骨龄提前程度呈显著负相关(r=-0.997)。②平均乳核与血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)水平、初诊身高呈正相关(r值分别为0.328,0.220),与子宫容积呈显著正相关,且相关关系较为密切(r=0.379)。③子宫容积与平均卵巢容积、血清FSH水平呈显著正相关(r值分别为0.308,0.434)。④平均卵巢容积与血清黄体生成素(luteinizing hormone, LH)水平呈正相关(r=0.333),与初诊身高呈显著正相关(r=0.433),与初诊体重呈显著负相关(r=-0.324),相关关系比较密切。⑤其他：血清LH水平与FSH水平呈显著正相关(r=0.661)。初诊身高与初诊体重呈显著正相关(r=0.659)。初诊骨龄与骨龄提前程度呈显著正相关,且相关关系十分密切(r=0.931)。病程与初诊骨龄呈显著正相关(r=0.991),与骨龄超前程度呈显著负相关(r=-0.988)。2.中医症状舌脉调查临床常见且综合程度较重9项症状依次为喜肥甘、怕热、五心烦热、烦躁易怒、眼分泌物、口臭、盗汗、尿黄/黄短、乳房胀痛,尤其是前3项,以中度至重度为主。舌象中舌尖红为主最常见(实际患病率67.89%),超过半数(55.96%)的患儿舌苔或厚或腻,并且以轻度至中度为主。最常见的脉象依次为滑脉、弦脉、濡弱脉,但是这3种脉象90.00%为轻度。3.辨证诊断①主证诊断率：109名患儿主证诊断为阴虚火旺证的比例最高,为80.73%,其次是肝郁化火证,为19.27%。湿热内蕴证的主证诊断率为0.00%。②证型诊断积分：3种证型的诊断积分具有显著统计学差异,平均秩次由高到低依次为：阴虚火旺证(528.18)、肝郁化火证(395.85)、湿热内蕴证(148.47)。③合并证型：94名(86.24%)患儿同时具有阴虚火旺证和肝郁化火证的诊断,但是这两种证型在主证、兼证上的排列顺序不同。其中81名为阴虚火旺证为主合并肝郁化火证,其余13名为肝郁化火证为主合并阴虚火旺证。第三部分结果1.第二轮问卷调查共收到49位专家回信,专家积极系数为90.74%。2.性早熟诊断2.1临床表现包括①第二性征提前出现：1)女孩提前出现下列现象：乳房发育、阴道分泌物增多、阴唇发育、乳晕阴唇色素沉着、阴毛腋毛出现、月经来潮、痤疮,2)男孩提前出现下列现象：睾丸增大、阴茎增粗、阴囊皮肤皱褶增加着色、阴毛腋毛出现、胡须喉结出现、变声、阴茎勃起、夜间泄精、痤疮、乳房发育；②线性生长加速。这21项指标的均值(x-)介于1.00-2.00,等级和(Sum)≥满分的50.00%,不重要百分比(R)≤15.22%,专家一致认为在性早熟的诊断中具有重要的意义。2.2实验室检查包括1)促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激发试验,2)血清性激素：LH、FSH、雌二醇、催乳素、睾酮水平,3)子宫、卵巢、乳腺B超,睾丸、阴囊B超,4)骨龄,5)骨密度,6)阴道脱落细胞涂片检查,7)血甲状腺功能,8)血胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白,9)下丘脑、垂体核磁共振成像平扫除外器质性病变,10)B超或CT检查肾上腺是否增生或占位。这16项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤16.67%,是比较重要的实验室指标。2.3病史收集及中枢性性早熟的鉴别诊断病史收集包括：接触外源性激素史、患儿出生史、体格及性征发育史、母亲怀孕时情况及家族成员性发育史。中枢性性早熟的鉴别诊断包括：肾上腺皮质肿瘤、卵巢或睾丸肿瘤、先天性肾上腺皮质增生及多发性骨纤维发育不良伴性早熟。以上9项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤8.16%,变异系数(CV)≤45.18%,专家一致认为这些指标对性早熟的诊断具有重要意义。3.性早熟证候分类专家一致认为阴虚火旺证是性早熟证候分类中最重要的证型,肝郁化火证亦是性早熟的主证之一,部分专家认为湿热内蕴证在性早熟辨证中重要性低,不是临床常见证型。4.性早熟辨证论治4.1阴虚火旺证①辨证要点：包括乳房发育、阴道分泌物增多、阴唇发育、乳晕阴唇色素沉着、阴毛腋毛出现、月经来潮、睾丸增大、阴茎增粗、胡须喉结出现、阴囊皮肤皱褶增加着色、变声、阴茎勃起、夜间遗精、五心烦热、潮热、怕热、盗汗、尿黄/黄短、便秘、烦躁易怒、口渴/口干、口唇红、口唇小绒毛、面红、颧红、舌红、舌瘦、少苔/剥苔、脉数、脉细。这30项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-25.53%,专家认为在阴虚火旺证辨证中具有重要意义。②主要治则：“滋阴补肾、清泻相火”,“滋阴降火”这2项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤19.15%,专家认为是阴虚火旺证的重要治法,尤其是前者。③主要方剂：知柏地黄丸加减、大补阴丸加减、知柏地黄丸合大补阴丸加减这3项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-10.87%,说明这3方是治疗阴虚火旺证的重要方剂,尤其是知柏地黄丸加减。④重要中药：包括知母、生地黄、黄柏、炙龟甲、牡丹皮、泽泻、玄参、夏枯草、龙胆、熟地黄、山茱萸、山药、白芍、甘草、生麦芽、茯苓、生牡蛎、枸杞子。这18味中药的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-33.33%,专家认为是治疗性早熟阴虚火旺证的重要中药。4.2肝郁化火证①辨证要点：包括乳房发育、阴道分泌物浊秽、阴唇发育、乳晕阴唇色素沉着、阴毛腋毛出现、月经来潮、睾丸增大、阴茎增粗、胡须喉结出现、阴囊皮肤皱褶增加着色、变声、阴茎勃起、夜间遗精、怕热、尿黄/黄短、便秘、烦躁易怒、情绪抑郁、嗳气太息、胸胁胀闷、乳房胀痛、失眠、多梦、头晕/眩晕、目赤、目胀/目痛、目睛干涩、口苦、口臭、口渴/口干、口唇小绒毛、面红、痤疮、舌红、舌边红为主、脉数、脉弦。这37项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-26.67%,专家认为在肝郁化火证辨证中具有重要意义。②主要治则：“疏肝解郁、清心泻火”,“疏肝泻火、解郁散结”这2项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤24.44%,专家认为是肝郁化火证的重要治法,尤其是前者。③主要方剂：丹栀逍遥散加减、龙胆泻肝汤加减这2项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤13.33%,说明这2方是治疗肝郁化火证的重要方剂,尤其是丹栀逍遥散加减。④重要中药：包括柴胡、龙胆、夏枯草、白芍、栀子、生地黄、当归、黄芩、牡丹皮、甘草、车前子、泽泻、白术、茯苓、香附、陈皮、川芎、枳壳。这18味中药的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-31.25%,专家认为是治疗肝郁化火证的重要中药。4.3湿热内蕴证①辨证要点：包括乳房发育、阴道分泌物多、阴唇发育、乳晕阴唇色素沉着、阴毛腋毛出现、月经来潮、睾丸增大、阴茎增粗、胡须喉结出现、阴囊皮肤皱褶增加着色、变声、阴茎勃起、夜间遗精、身热不扬、怕热、尿黄/黄短、便溏不爽、头重如裹、头晕/眩晕、胸闷、眼部分泌物、口中粘腻、口唇小绒毛、面色萎黄、痤疮、皮肤疖肿疮疡、形体肥胖、肢体困重、体倦乏力、神疲、纳呆食少、多食肥甘、恶呕痰涎、食后脘闷腹胀、带下黄臭、舌红、舌体胖大、舌苔腻、舌苔厚、脉滑。这40项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-29.55%,专家认为在湿热内蕴证辨证中具有重要意义。②主要治则：“清热燥湿、化痰散结”,“健脾燥湿、化痰泻火”这2项指标的介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤22.73%,专家认为是湿热内蕴证的重要治法,尤其是前者。③主要方剂：二陈汤加减、二陈汤合知柏地黄丸加减这2项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值≤9.09%,说明这2方是治疗湿热内蕴证的重要方剂,尤其是二陈汤合知柏地黄丸加减。④重要中药：包括制半夏、陈皮、茯苓、枳壳、炒苍术、瓜蒌、车前子、泽泻、黄芩、黄柏、知母、生地黄、白术、山药、白芍、柴胡、海藻、昆布、青皮、荔枝核、牡丹皮、山慈菇、石菖蒲、滑石、薏苡仁。这25味中药的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-35.56%之间,专家认为是治疗湿热内蕴证的重要中药。5.性早熟常用中成药包括知知柏地黄丸、丹栀逍遥丸、大补阴丸、逍遥丸、柴胡疏肝丸、龙胆泻肝丸、六味地黄丸。这7种中成药的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-15.56%,专家认为在性早熟治疗中具有重要意义。尤其是知柏地黄丸、丹栀逍遥丸、大补阴丸、逍遥丸,是治疗性早熟主要中成药。6.性早熟中医治疗时可同时配合的西医治疗包括促性腺激素释放激素拟似物(gonadotropin releasing hormone analog, GnRHa)、甲地孕酮、环丙孕酮、达那唑。这4项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于9.30%-26.19%,专家认为在性早熟西医治疗中具有重要意义。7.性早熟其他传统疗法及心理行为治疗耳穴贴压法、耳针疗法、体针疗法、中药外敷消散乳核这4项疗法的x-介于1.03-1.12,Sum≥满分的50.00%,R值介于24.39%-32.50%,专家认为这4项指标在其他传统疗法中比较重要。对患儿家属要详细解释该病的发病原因以及及时治疗对患儿预后的重要性,对患儿要做好心理安慰、解除其心理压力,这2项指标的x-≥1.50,Sum≥满分的89.36%,R值均为0.00%,CV值≤23.15%,表明专家一致认为这2项指标是性早熟的重要治疗方法。8.性早熟配合治疗包括①预防护理：针对患儿1)饮食控制；2)体育锻炼；3)心理疏导；4)避免接触含激素物质；5)避免接触涉性影视、书籍、网络；6)无特殊需要时勿服用补品补药；7)不食含性激素饲料喂养的禽畜水产食物；针对母亲1)哺乳期妇女不服避孕药物；2)孕期不服含激素食品,注射含激素药物。②需控制摄入：快餐食品、补肾中药、膨化油炸食品等。③需避免摄入/接触：保健品、牛初乳、蜂王浆、避孕药、女性护肤品、女性化妆品、环境内分泌干扰物、花粉、鸡胚、蚕蛹。这些项指标的x-介于1.00-2.00,Sum≥满分的50.00%,R值介于0.00%-16.67%,专家认为其作为性早熟的配合治疗具有重要意义。结论第一部分结论通过对1981-2010年的30年间中医药治疗儿童性早熟文献的计量学分析,从历史证据叠加的角度更进一步论证了中医界对性早熟的基本共识：1.病位所有治疗性早熟的中药归经分布以归肝经及肾经最多,以药测证,性早熟的病位主要在肝肾。2.病机所有治疗性早熟的中药药性以寒凉类居多,频率为67.75%,与本病主要偏火热,实者肝郁化火、湿热内蕴,虚者阴虚火旺的病机相符。3.辨证论治多以阴虚火旺证为主,其次为合并证型、肝郁化火证、湿热内蕴证。4.治疗原则治疗性早熟最常使用清热类及补虚类中药,尤其是清热泻火药、清热燥湿药、清热凉血药及补阴药,占中药总频数的46.01%,体现了本病以滋阴泻火为主要治疗原则；所有中药以甘味药及苦味药为主,频率为66.28%,甘可补益,苦可清泄,亦与本病滋阴泻火的主要治疗原则相符。5.治疗方药治疗阴虚火旺证的高频中药与知柏地黄丸组成相同符合率62.50%,反映了本证以知柏地黄丸为主方加减治疗。治疗肝郁化火证的高频中药与龙胆泻肝汤组成符合率50.00%,反映了本证以龙胆泻肝汤为主方加减治疗。第二部分结论1.中医症状舌脉调查56项中医症状临床调查中,最常见且综合程度最重的症状是喜肥甘,提示性早熟的发病、阳性症状的产生可能与过多摄入高脂、高蛋白、高糖食物有关。饮食结构调查中,性早熟组肉类比例为30%±21%,青春期早发育组为40%±28%,提示性发育过早的患儿中饮食中肉类占据了约1/3以上的比例。患儿舌象以舌尖红为主最常见,超过半数的患儿舌苔或厚或腻,体现了性早熟患儿体质偏热或罹患热证居多,舌苔厚腻是饮食结构肉类居多的表现之一。2.辨证诊断依据平均秩次可以判断109名性早熟及青春期早发育女孩中最常见的证型是阴虚火旺证,其次是肝郁化火证,而湿热内蕴证的秩次明显降低,不是临床常见证型。合并证型的地位不可忽视。第三部分结论依据Delphi法对回收的专家调查问卷进行统计分析,对性早熟的诊断、各证型的临床辨证要点、治疗原则、选方用药及性早熟的配合治疗等进行评价,经过多次的信息交流和反馈修正以形成《小儿性早熟中医诊疗指南》初稿。1.辨证要点专家一致认为关于第一性征和第二性征发育情况的指标在3种证型辨证中均是重要指标,尤其是乳房发育、阴茎增粗、睾丸增大这3项指标。①大多数专家认为在阴虚火旺证辨证中具有十分重要意义的中医指标为：五心烦热、潮热、盗汗、舌红、少苔/剥苔、脉数。②在肝郁化火证辨证中具有十分重要意义的中医指标为：烦躁易怒、胸胁胀闷、乳房胀痛、尿黄/黄短、口苦、舌红、脉弦。③在湿热内蕴证辨证中具有十分重要意义的中医指标为：口中粘腻、肢体困重、多食肥甘、舌苔腻、脉滑。2.首选治疗方剂3种证型的首选治疗方剂依次为：知柏地黄丸加减、丹栀逍遥丸散加减、二陈汤合知柏地黄丸加减。