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拟肾上腺素药物又称肾上腺素激动剂,是一类化学结构与肾上腺素(E)相似的胺类药物,能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应,又称拟交感作用药、拟交感胺、儿茶酚胺。
苯乙醇胺类化合物是一类重要的医药中间体,是拟肾上腺素类药物肾上腺素、去甲肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、苯福林等的共有结构。该类药物主要用于支气管哮喘病,也可用于治疗心血管疾病等较多的功能,市场需求量很大。虽然该类药物国内外已经有不少厂家生产。但是,这类药物的生产方法有工艺落后、收率低、成本高、耗能大,污染多等缺点。因此对拟肾上腺素药物中间体的传统合成工艺进行改进是很有必要的。
文献报道了关于拟肾上腺素药物合成的许多条路线,本文借鉴各种方法的先进技术,设计了一条更适合工业化生产异丙肾上腺素的合成工艺,本工艺具有步骤少,收率高,成本低的特点,即以邻苯二酚为原料,通过与氯乙酸、三氯氧磷的傅氏酰基化反应,继而用异丙胺胺化,最后用硼氢化钾还原即得异丙肾上腺素,反应总收率可达到44%,同时通过熔点测定、液相色谱、核磁共振等分析方法,对产物进行了表征。
在傅氏酰基化反应中,分别考察了反应物料配比、反应时间、反应温度等对产率的影响,得出的较佳合成工艺为:反应物料配比邻苯二酚、氯乙酸、三氯氧磷摩尔比1:1.05:0.65,反应温度55℃,反应时间6h,最终酰化产率达到68.6%。在胺化反应中,分别考察了反应物料配比、反应时间、反应温度、反应溶剂对产率的影响,得出的较佳合成工艺为:反应物料配比2—氯-1—(3,4—二羟基苯基)乙酮、异丙胺摩尔比1:2,反应温度47℃,反应时间9h,反应溶剂无水乙醇,最终胺化产率达到71.2%。在还原反应中,用硼氢化钾还原法代替了传统的催化氢化还原法,缓和了还原反应条件,分别考察了反应物料配比、反应温度、反应时间、反应溶剂对产率的影响,得出的较佳合成工艺为:反应物料配比2—异丙胺基-1—(3,4—二羟基苯基)乙酮、硼氢化钾摩尔比1:1.5,反应温度15℃,反应时间2h,反应溶剂水,最终还原产率达到90.1%。
另外,利用类似的工艺合成了辛弗林,即以苯酚为原料,通过与氯乙酰氯进行酰化反应(收率90.0%),继而用甲胺醇溶液胺化(收率75.0%),最后用硼氢化钾还原(收率90.4%),反应总收率达到61%。