研究背景与目的美国学者Clark等,于2003年首先提出宫外生长发育迟缓(Extrauterine Growth Restriction/Retardation,EUGR)的概念,是指早产儿出院时的生长发育计量指标(体重、身长、头围)低于同期同胎龄儿平均生长参数的第十个百分位数。在世界范围内,随着对宫外生长发育迟缓研究的深入以及营养强化策略的实施,宫外生长发育迟缓发病率虽然有所下降,但并不明显。近一些年的研究发现,早产儿中仍旧有大约50%的患儿发生了宫外生长发育迟缓。发生宫外生长发育迟缓最主要的原因是早产导致的低出生体重和小胎龄。另外,宫内生长发育迟缓、早期营养摄入不足、胎儿出生后体重下降、恢复与疾病等众多因素也与宫外生长发育迟缓密切相关。研究发现,宫外生长发育迟缓与晚期神经系统的发育和智力水平有一定关系。近些年来的研究也表明,宫外生长发育迟缓带来的后期体重过度追赶增长会增加成年期某些疾病,使其患心血管疾病、糖尿病和高血压等代谢综合征的风险增加。研究表明,早产儿在其出生后的早期,积极的营养干预能将由于出生引起的营养损失降到最低,并有可能降低出院时宫外生长发育迟缓的发生。为防止生后生长发育迟缓的发生,增加早产儿的营养,同时满足早产儿追赶生长所需要的营养,实施积极的营养策略,尽早开始胃肠道营养和母乳喂养,胃肠喂养不足的尽早静脉输入氨基酸、脂肪乳和糖等主要营养素以及水、电解质,对其生长都有积极影响。另外,了解与早产儿认知发展相关的长期危险因素需要长期的跟踪研究。所以,后续的跟踪随访、评估,有利于促进早产儿的健康成长和认知能力提高。基于以上研究基础和背景,本课题分成了两部分,第一部分的目的是对在济南市妇幼保健院出生的早产儿其宫外生长发育迟缓的发生情况和发病因素做一下分析,并用前瞻性研究的方法为其提供积极的营养支持并评估此营养方案在低出生体重儿中应用的安全性、有效性和可行性。第二部分目的在于分析评价极低和超低出生体重儿出院后体格发育情况及神经运动发育的状况并讨论和探索早期进行随访和干预对极低和超低出生体重儿生长发育的影响。本研究将为降低早产儿宫外生长发育迟缓的发生率和在临床实践中探寻合适的营养支持和建立出院后随访及早期干预策略,以便最大限度的减少宫外生长发育迟缓的产生提供一定的临床实验基础。方法第一部分本研究对象来自2015年4月1日至2016年3月31日在济南市妇幼保健院出生且生后住其新生儿病房的早产儿,根据出生胎龄与出生体重的关系把所有研究对象分成适于胎龄儿组和小于胎龄儿组。早产儿胃肠道喂养视患儿情况尽早开奶,如有母乳,首选母乳,没有母乳,采用早产儿配方奶,视病情逐渐增加奶量。如果患儿出现较多胃溜留等喂养不耐受,甚至出现坏死性小肠结肠炎的临床症状体征,则停止经口喂养。肠道喂养不足的部分,补充静脉营养,按照不同的营养方案随机分为传统营养组(非强化营养组)和强化营养组。传统营养组,对于氨基酸的补充,生后12-24小时开始给予小儿氨基酸0.5g/kg·day,按照0.5g/kg.day递增,直至3.5g/kg·day;对于脂肪的补充,生后24小时给予脂肪乳0.5g/kg·day,按照0.5g/kg·day递增,总量不超过3g/kg·day;强化营养组,生后12-24小时开始给予小儿氨基酸1.5-2g/kg·day,按照0.5-1g/kg·day递增,直至3.5g/kgday,生后24小时给予脂肪乳1g/kg·day,按照0.5g/kg·day递增,总量不超过3g/kg·day;两组补充葡萄糖起始都是按照5-6g/kg·day,逐渐增至16-18g/kg·day。出院标准为至少观察24小时体温正常,经口喂养自主吸吮好,喂养期间不伴有血氧饱和度和心率下降,未吸氧下SaO2维持在90%以上,一周以上无呼吸暂停。入院体重不足2000克者,出院体重需>2000克。采集并记录患儿胎龄,母亲孕期主要合并症和并发症,是否多胎,患儿住院期间主要并发症等病史。记录患儿开始喂奶时间,使用胃管天数,静脉营养使用时间,达到全部胃肠喂养所需时间等。分别记录体重、头围、身长等指标。第二部分2015年4月1日至2016年3月31日在济南市妇幼保健院出生,且存活下来的极低出生体重儿(very low birth weight infant,VLBWI)和超低出生体重儿(extremely low birth weight infant,EVLBWI),出院后定期到高危儿门诊随访,分成了两组,研究组82例,第一次随访时间为出院后第7-10天,矫正胎龄40周随访一次,矫正月龄1-6个月期间每个月随访一次,7个月到12个月之间每2个月随访一次,随访时每个患儿都进行生长发育指标测量(身长、体重、头围)和20项神经行为测定,矫正月龄6个月和12个月时分别进行了婴幼儿智能发育量表(CDCC)评估并填表及评估其营养状况并制定了相应的干预治疗方案;对出现姿势异常/运动发育落后及神经行为异常者进行相应的强化训练和康复训练(被动运动:抚触、按摩、婴儿操及主动运动训练翻身、坐、爬行、站立等),并根据每次神经行为检测情况调整干预方法。对照组25例,都是未按时随访的高危儿,在其矫正月龄6个月和12个月时分别进行电话回访进行咨询、记录相应的数据,并进行相应的分析。采用SPSS17.0统计学软件,对所采集数据进行统计学分析,计数资料间比较采用卡方检验,正态分布的计量资料以均数和标准差表示(x±s),组与组之间比较采用t检验;疾病危险因素的相关分析采取Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果第一部分在144例早产儿中,分别按照出生体重、出生身长、出生头围和出生三项计算,宫内生长发育迟缓发生率分别为27.08%、13.19%、20.14%和8.33%。分别按照出院体重、出院身长、出院头围和出院三项统计分析,宫外生长发育迟缓发生率分别达到 61.1 1%、20.83%、25.69%和 11.81%。宫内生长发育迟缓组与适应胎龄组在出生胎龄、出生体重方面比较,差异均有统计学意义;在出生身长、出生头围方面的比较,差异无统计学意义。宫内生长发育迟缓组与适应胎龄组在出院体重、出院身长、出院头围方面和恢复至出生体重的时间方面进行比较,差异均有统计学意义,在静脉营养应用的时间、住院天数、体重增长速率、身长增长速率及头围增长速率方面比较,差异无统计学意义。把早产儿根据出生体重分成三个组,按照出生体重比较:出生体重小于1500克组中宫内生长发育迟缓发生率最高,出生体重2000-2500克组次之,1500-2000克组宫内生长发育迟缓发生率最低,三个组之间宫内生长发育迟缓的发生率比较,差异有统计学意义。按照出生身长比较,出生体重小于1500克组宫内生长发育迟缓的发生率最高,出生体重2000-2500克组次之,1500-2000克组宫内生长发育迟缓发生率最低。按照出生头围比较,三组之间宫内生长发育迟缓的发生率比较,差异无统计学意义。然而按照出生三项比较,出生体重小于1500克组宫内生长发育迟缓的发生率最高,出生体重1500-2000克组次之,2000-2500克组宫内生长发育迟缓发生率最低。按照出院体重、出院身长、出院头围分别比较,出生体重小于1500克组出院时宫外生长发育迟缓的发生率最高,出生体重1500-2000克组宫外生长发育迟缓发生率次之,出生体重2000-2500克组宫外生长发育迟缓发生率最低。此外,按照出院体重、出院身长、出院头围分别评比,宫内生长发育迟缓组里的宫外生长发育迟缓发生率分别为97.44%,46.15%,43.59%。适于胎龄儿组对应比例分别为47.62%、11.43%和19.05%。统计学分析发现宫内生长发育迟缓组早产儿宫外生长发育迟缓发生率均高于适于胎龄儿组。母亲子痫前期对早产儿宫内生长发育迟缓的发生和宫外生长发育迟缓的发生的影响均有统计学意义。在体格发育上,传统营养组与强化营养组在体重增长速率、头围增长速率、静脉营养应用时间、出院身长、出院头围之间的差异有统计学意义,而在出生胎龄、出生体重、出生身长、出生头围、身长增长速率、恢复至出生体重的时间、总的住院时间、出院体重之间比较差异均无统计学意义。在血生化方面的研究变量上传统营养组与强化营养组谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)两个指标进行比较,差异有统计学意义,而在血清钙、血清磷、血肌酐、尿素氮、胆汁酸、血甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、总蛋白、血清白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶(NBAP)等研究变量之间比较,差异无统计学意义。第二部分研究组患儿第一次随访时宫外生长发育迟缓(Extrauterine growth restriction,EUGR)的发生率为71.59%,给予个性化营养指导,矫正月龄6个月时降至17.07%,矫正月龄12个月时两组宫外生长发育迟缓的发生率分别为12.19%、32%,两组比较,差异有统计学意义;研究组随访时进行20项神经运动检查,对检查可疑及异常的患儿进行早期干预,随月龄增加神经运动检查异常的发生率下降;矫正月龄6个月、12个月时分别行婴幼儿智能发育量表(CDCC)检测,研究组发生神经发育损害(neurodevelopmental impairment,NDI)的31 人(发生率37.08%)。矫正月龄12个月研究组发生NDI的12人(发生率24.39%),发生脑瘫(Cerebralpalsy,CP)的3人(发生率3.65%),对照组发生NDI的8人(发生率为32.00%),发生CP的4人(发生率为16%),两组PDI<70、MDI<70及脑瘫发生率比较,差异均有统计学意义。两组均没有患儿发生双眼失明及听力损伤的。结论1.从本研究结果可以看出出生体重和宫外生长迟缓的发生率成反相关,即出生体重越低,宫外生长发育迟缓的发生率越高。宫内生长发育迟缓儿是发生宫外生长发育迟缓的高危人群。2.通过对母亲产前患有子痫前期、多胎妊娠(双胎及双胎以上)、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫,以及新生儿出生后的并发症包括:新生儿肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征、消化系统疾病(喂养不耐受,坏死性小肠结肠炎,肠道感染,消化道出血)进行高危因素统计分析发现:母亲子痫前期不仅仅是宫内生长发育迟缓的高危因素,同时对宫外生长发育迟缓的影响也有统计学意义。3.强化营养可以促进体重、头围和身长的增长。强化营养对肾功能、血脂水平、血浆蛋白含量、胆汁酸、碱性磷酸酶、钙、磷等大多数结果的影响无统计学意义。4.建立完善的随访机制,对于极低出生体重儿和超低出生体重儿在出院后给予早期指导,大多数可以在矫正月龄12个月之前实现追赶性生长,而小于胎龄儿可能是受营养程序化的影响,较难以实现宫外早期的追赶性生长。5.对极低出生体重儿和超低出生体重儿在出院后给予规律随访、早期干预和指导,对改善其体格发育、神经系统发育以及降低其脑瘫发生均有帮助。