阿尔兹海默症(AD)是一种常见的神经退行性疾病,其发病机理与β淀粉样蛋白(Aβ)的自聚集密切相关。近年来的研究表明,聚合物纳米粒子可以通过特殊的表面性质抑制Aβ的纤维化聚集,但抑制机理尚不明确。本论文首先合成了具有不同负电荷基团密度的疏水性纳米粒子,考察了其对Aβ聚集的抑制效果。利用定量的N-叔丁基丙烯酰胺与不同浓度的丙烯酸通过共聚集反应,合成了一系列具有相近粒径的共聚物纳米粒子,利用扫描电镜、荧光、细胞毒性实验等方法研究了这些纳米粒子对Aβ42聚集的抑制及解毒作用。结果表明,合成的纳米粒子对Aβ42的纤维化及其毒性具有明显抑制效果,且这种抑制效果是浓度依赖性的。研究发现存在一个最适的表面负电荷密度,在该密度下的负电荷纳米粒子NP10对Aβ的聚集具有最佳的抑制效果。此发现有力的支持了我们提出的“疏水结合-静电排斥”(HyBER)的作用机理。该机理认为,表面负电荷基团和疏水基团对疏水结合的Aβ分子粒子具有平衡的相反作用力,导致Aβ分子拉伸,阻碍其形成毒性较大的β-片层结构。没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是一种广泛研究的Aβ聚集抑制剂。本论文在上述纳米抑制剂研究的基础上,研究了NP10与EGCG构成的双抑制剂系统对Aβ聚集的协同作用。研究表明,低浓度的EGCG和NP10共同作用的抑制效果明显高于两种物质单独作用下抑制效果的叠加。基于此发现,提出双抑制剂系统的协同作用机理。这种低浓度下抑制剂的协同作用将为AD预防和治疗药物开发提供新思路。此外,一些过渡金属离子,如Zn2+和Cu2+,与Aβ的聚集过程具有密切联系,可促进了Aβ形成具有更高毒性的无规则聚集体,而且聚集过程中产生的氧化压力具有神经毒性。本论文以前述负电荷共聚物纳米粒子为基础,通过与金属螯合剂亚胺基二乙酸(IDA)共聚合,设计合成了带有金属螯合作用基团的共聚物纳米粒子IDA-NP。结果表明,IDA-NP是一种双功能纳米粒子,同时具有金属螯合性和对Aβ聚集的抑制作用,在Zn2+存在和不存在条件下均能有效抑制Aβ聚集,降低其导致的细胞毒性。本论文研究表明,共聚物纳米粒子不仅是一种良好的Aβ聚集抑制剂,同时还可以与小分子抑制剂发挥协同作用。此外,通过在粒子表面引入合适的功能基团(如金属螯合基团),容易设计合成具有双功能或多功能的纳米粒子抑制剂。因此,共聚物纳米粒子显示出其作为治疗和预防AD药物的巨大潜力。