利巴韦林(Ribavirin),化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺,是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷药物,但病人在大剂量服用或长期服用时会有一定的副作用,例如溶血性贫血。为了进一步寻找使用范围更广、高效低毒的利巴韦林类似物,对利巴韦林的核糖基和碱基进行结构改性已成为当前利巴韦林类似药物研究的热点。本研究主要对利巴韦林核糖环上5′位进行了改性,即对利巴韦林5′位的脱氧卤代和5′位进行了酯化改性研究。首先,以1-(2,3,5-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯(a)为原料,经过碱催化醇解和酸催化的异丙叉保护两步反应得到中间体1-(2,3-异丙叉-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯(c)。分别探讨了不同反应条件对碱催化醇解反应和酸催化异丙叉保护反应的影响,实验结果表明:5%甲醇钠用量,反应温度为室温,溶剂为甲醇,收率定量;10%的对甲苯磺酸用量,室温反应,溶剂为丙酮,脱水剂为原甲酸三甲酯,收率为94.0%。其次,以中间体c为原料,经过Appel-Lee反应、去保护和氨解等反应得到5′-脱氧-5′-碘代利巴韦林(f),总收率为44.6%;5′-脱氧-5′-氯代利巴韦林(i)的合成同样以中间体c为原料,可以通过两条路线得到。路线一是经过氨解、氯代,最后再脱除异丙叉保护基得到化合物i;路线二则是经过氯代、氨解和脱除异丙叉保护基得到化合物i。路线一和路线二的2步总收率分别为50.1%和72.8%。探讨了合成化合物i时不同反应条件对脱除异丙叉保护基的影响,实验结果表明:20%(摩尔比)量的对甲苯磺酸,溶剂为水,反应温度为85℃,反应时间为2.5h,收率为90.0%。最后,以2′,3′-异丙叉利巴韦林(g)为原料,通过碱催化分别与3个不同的酰氯缩合酯化和酸催化水解脱除异丙叉保护基两步反应合成了3个化合物,即1-(5-对硝基苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(k1),1-[5-(3,4,5-三苄氧基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖基]-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(k2)和1-(5-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(k3)。其中,化合物k1和k2通过催化氢化得到1-(5-对氨基苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(m1)和1-[5-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖基]-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(m2)。探讨了碱和溶剂对酯化反应的影响,酸对脱除异丙叉保护基的影响以及Pd/C的用量对催化氢化的影响。实验结果表明:吡啶作为酰化反应的缚酸剂和溶剂具有较理想的效果,选择性较好,产物较单一,转化率达到95%以上;对甲苯磺酸对脱除异丙叉保护基的效果较理想,且副产物较少。由于利巴韦林在结构上具有多反应中心的特点,反应复杂,对反应条件的变化敏感,因此利巴韦林衍生物的合成具有一定的挑战性。本研究所采用的合成方法,试剂来源广泛,后处理简单,收率高。中间产物和最终产物都通过了UV、IR和1HNMR进行了结构表征。