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【目的】中枢神经系统(central nervous system,CNS)肿瘤发病率位于儿童实体肿瘤的首位,近年的资料表明儿童CNS肿瘤发病率有逐年上升趋势。本文对儿童(≤16岁)中枢神经小细胞肿瘤,包括髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB),小细胞胶质母细胞瘤(glioblastoma,GB)和原始神经外胚层肿瘤(Primitive NeuroectodermalTumor,PNET)进行研究。目的在于探讨儿童中枢神经小细胞肿瘤病理特征,分析与小细胞肿瘤预后相关的临床及病理学因素,并对中枢神经小细胞肿瘤中EGFR,HER-2,β-catenin蛋白表达和HER-2基因扩增进行研究,探讨其在中枢神经小细胞肿瘤发生机制上的作用及其与患者预后的关系。【方法】按照2007年WHO CNS肿瘤分类标准,对山东大学齐鲁医院1995～2007年间16岁及其以下儿童颅内和椎管内肿瘤进行回顾性分析。统计1996～2008年间中枢神经小细胞肿瘤的流行病学及临床治疗情况,进行随访。对中枢神经小细胞肿瘤进行EGFR,HER-2,ki67,β-catenin免疫标记,分析其表达情况与临床病理指标间的关系。采用荧光原位杂交法(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测HER-2基因扩增情况。利用SPSS13.0软件做单因素生存分析和多因素COX回归分析,并绘制Kaplan-Meier生存曲线。【结果】1.1995年1月到2007年12月期间,齐鲁医院病理科诊断的儿童CNS肿瘤共330例,占同期全部4,788例CNS肿瘤的6.89%。其中男性196例,女性134例。肿瘤部位为幕上192例,幕下107例。椎管内31例。病理组织学类型前3位依次是:星形细胞瘤94例(28.48%),胚胎性肿瘤58例(17.58%)和颅咽管瘤49例(14.85%)。儿童CNS肿瘤除胚胎性肿瘤和生殖细胞肿瘤以外,其余各类型肿瘤均以WHO低级别肿瘤为主。随着年龄增长,CNS肿瘤有逐步上升的趋势。2.选取中枢神经小细胞肿瘤71例,其中MB(44例),小细胞GB(19例),PNET(8例)。患者平均年龄依次为10岁、11.4岁和10.5岁。男女比例分别为1.59:1,2.17:1和1:1。手术全切率为50%、36.84%和50%。术后接受系统放疗的患者占各组病例数分别为38.64%,36.84%和50%。对全部71例患者进行随访,截至2008年12月31日随访结束,65例获访,其中MB40例,小细胞GB17例,PNET8例,获访率91.55%。45名患者死亡,20例存活。随访时间4个月到156个月,平均时间84个月。患者存活时间4个月到118个月,平均存活时间44.8个月。患者中位生存期分别为23±6.7个月,8±4.7个月和10±1.4个月。3.44例MB中20例可见镜下坏死,其中12例坏死面积较大。19例小细胞GB镜下均可见坏死,其中14例坏死程度较轻。8例PNET有4例镜下观察到明显坏死。单因素生存分析显示肿瘤坏死,尤其是坏死范围较大的患者预后不良(P＜0.05)。肿瘤有血管增生,胶质分化和菊形团结构对三组预后均无明显影响(P＞0.05)。4.在MB、小细胞GB和PNET中,ki67在各自两组之间的表达无统计学差异(P＞0.05)。单因素生存分析显示ki67阳性标记指数对三组预后均无明显影响(P＞0.05)。MB、小细胞GB和PNET核分裂象个数从5/10 HPF到50/10HPF不等,其平均分裂象个数分别为6.81/10HPF、6.33/10HPF和10/10HPF。核分裂象计数与三组肿瘤的预后均无明显关系(P＞0.05)。MB和小细胞GB的ki67表达与核分裂象个数之间有明显正相关性(P分别为0.001和0.00001)。5.免疫组织化学染色显示在MB,小细胞GB和PNET中,各自两组之间EGFR的表达无统计学差异(P＞0.05)。单因素生存分析显示EGFR高表达与三组预后不良均有明显关系(P＜0.05)。HER-2在各组病例中均无阳性表达。6.免疫组织化学染色显示在MB,小细胞GB和PNET中,β-catenin胞浆阳性表达在各组之间无明显统计学差异(P＞0.05)。单因素生存分析显示β-catenin胞浆表达高于50%的各组患者预后均较差。β-catenin在船,小细胞GB和PNET中胞核出现阳性表达病例分别占各组总例数的38.24%,6.67%和28.57%。单因素生存分析显示β-catenin核表达的MB患者预后较好(P＜0.05),且浆、核表达存在明显的负相关性(spearman相关系数为-0.6417,P=0.0000431)。β-catenin核表达虽然与PNET的预后无显著统计学差异,但2例出现β-catenin核表达的患者,生存期均已超过4年半,至今仍存活。β-catenin核表达在GB中仅见1例,与预后无明显相关。7.在10例MB(占本组29.41%)中应用荧光原位杂交技术(FISH)检测HER-2基因,均未发现基因扩增。8.应用COX回归分析对MB,小细胞GB和PNET进行多因素回归分析。结果显示在三组肿瘤中术后放疗者的生存期明显长于未放疗患者,术后接受放疗者的存活期均超过中位生存期。在MB中预后良好的因素为β-catenin核表达,预后不良的因素为EGFR高表达、β-catenin胞浆表达和肿瘤坏死。小细胞GB中与预后不良相关的因素分别为EGFR高表达和肿瘤大片坏死,PNET中预后不良的因素分别为EGFR表达,β-catenin胞浆表达和肿瘤坏死。【结论】1.儿童CNS肿瘤最常见的组织学类型是星形细胞瘤、胚胎性肿瘤和颅咽管瘤。男性好发。随着年龄增长,儿童CNS肿瘤有逐步上升的趋势。2.MB和小细胞GB以男性多见,PNET患者未见明显性别优势。三组肿瘤均为高度恶性,预后不良。3.术后接受放疗是影响患者生存时间的重要因素,各组术后接受放疗患者生存期明显长于未接受放疗者。4.各组肿瘤中出现明显坏死者预后不良,肿瘤血管增生,胶质分化及菊形团的形成与患者预后无关。5.ki67表达率和细胞核分裂象计数与中枢神经小细胞肿瘤的预后无关。6.EGFR在三组肿瘤中的表达率均较高,考虑其异常表达与中枢神经小细胞肿瘤的发生有一定的关系。EGFR高表达的中枢神经小细胞肿瘤患者预后差,因此可将其作为中枢神经小细胞肿瘤预后的指标。7.HER-2在三组病例中均未见阳性表达,基因也无扩增,其在中枢神经小细胞肿瘤发生过程中作用尚待进一步研究。8.β-catenin在三组肿瘤中均有较高阳性表达,其胞浆高表达的中枢神经小细胞肿瘤预后差,但胞核表达的MB患者预后较好。表明β-catenin相关的Wnt通路在MB、小细胞GB和PNET发生中起着重要作用,β-catenin免疫标记可作为中枢神经小细胞肿瘤的预后指标。