【摘 要】
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目的:解痉多肽表达化生（Spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia,SPEM）是胃黏膜肠上皮化生（Intestinal metaplasia,IM）的初始阶段,持续的炎症刺激可进展为慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis,CAG）乃至肠型胃癌（Gastric cancer,GC）。然而,引起SPEM发生的潜在致病靶点仍然
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.32171119）; 重庆市教委科技计划重点项目（KJZD-K202100401）; 儿童发育疾病研究教育部重点实验室基础研究一般项目（GBRP-202104）
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目的:解痉多肽表达化生（Spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia,SPEM）是胃黏膜肠上皮化生（Intestinal metaplasia,IM）的初始阶段,持续的炎症刺激可进展为慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis,CAG）乃至肠型胃癌（Gastric cancer,GC）。然而,引起SPEM发生的潜在致病靶点仍然知之甚少。课题组前期研究发现GRIM-19在慢性萎缩性胃炎组织中表达下调,并且在“正常黏膜-萎缩-肠上皮化生”病理进程中呈渐进性下调,但是GRIM-19下调是否会涉及慢性萎缩性胃炎以及潜在的具体机制尚不明确。本文采用GRIM-19敲除的GES-1细胞模型以及壁细胞线粒体GRIM-19特异性敲除小鼠模型,探讨GRIM-19下调对SPEM发生发展的具体作用与潜在机制。方法:（1）采用生物信息学方法分析CAG组织中GRIM-19,NF-кB以及炎症小体相关因子的表达及相关性情况。（2）CRISPR/Cas9慢病毒转染敲除GES-1细胞中GRIM-19基因,流式细胞术分选建立单克隆细胞系。免疫印迹及流式细胞术实验分析GRIM-19敲除能否诱导GES-1细胞向IM或SPEM细胞分化,并采用Cre-loxp技术构建壁细胞特异性GRIM-19敲除小鼠模型进行验证。（3）流式细胞术与免疫荧光检测胞内ROS及m ROS表达情况;免疫荧光技术检测DNA氧化损伤标志物蛋白表达水平。免疫印迹,免疫荧光等实验技术检测体内外GRIM-19敲除后NRF2、NF-кB与NLRP3等及其下游相关因子的表达情况,并应用特异性抑制剂或激活剂进行体外机制分析;运用NLRP3抑制剂MCC950体内干预胃黏膜壁细胞特异性GRIM-19敲除小鼠,采用HE染色检测小鼠胃黏膜组织病理情况;采用免疫印迹,免疫荧光以及免疫组化实验检测小鼠胃黏膜组织相关蛋白的表达情况。结果:生物信息学分析结果显示,与正常组织相比,GRIM-19在CAG组织中显著下调并且与Rel A/p65的表达呈负相关性,Rel A/p65与NLRP3及其下游相关因子表达上调。GRIM-19下调并未能诱导胃黏膜GES-1细胞分化为肠型或SPEM型细胞,但壁细胞特异性GRIM-19敲除能够诱导小鼠胃黏膜SPEM病理形成,同时伴有炎症细胞浸润及M1+型巨噬细胞增多。GRIM-19下调诱导ROS过量释放造成高氧化应激状态,激活NRF2及HO-1从而通过IKK/IкB途径促进p65核转位激活NF-кB及下游相关因子的表达。其中,HO-1作为NRF2下游因子可反馈维持NRF2激活进而促进p65核转位。此外,GRIM-19下调通过ROS-NRF2-HO-1-NF-кB轴激活NLRP3炎症小体、IL-1β以及IL-33的表达。NLRP3抑制剂MCC950进行体内腹腔给药可显著减轻因壁细胞特异性GRIM-19敲除导致的胃黏膜炎症及SPEM病理形成。结论:线粒体GRIM-19下调经ROS-NRF2-HO-1-NF-кB-NLRP3途径诱导胃黏膜解痉多肽表达化生,HO-1通过正反馈调节NRF2活性。本研究不仅深刻理解了线粒体GRIM-19在SPEM病理进程中的作用,还为肠型胃癌早期防治提供了新思路。
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