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急性白血病(Acute leukemia,AL)是最凶险的恶性血液病之一,发病率为2.76/10万,近年有上升的趋势,目前主要的治疗是化疗.然而,初诊的成人急性粒细胞白血病(Acute myeloidleukemia,AML)诱导化疗后只有70％达到完全缓解(complete remission,CR).由于原发耐药细胞的产生,AL对大多数成年病人仍是致死性疾病.耐药最重要的原因是凋亡途径的缺失.因此,迫切需要找到新的有效治疗方法诱导凋亡.在这个研究中,我们研究FTIs对AML细胞的作用机制.我们发现manumycin显著增加8-羟基-2-去氧鸟嘌呤核苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-0HdG)的形成,8-0HdG是评价氧化DNA损害的可靠指标.manumycin治疗后DNA的abasic sites数增加,提示manumycin诱导DNA损害的同时诱导碱基切除修复(Baseexcision repair,BER)途径.manumycin也通过磷酸化快速激活p38MAPK.更重要的是p38 MAPK抑制剂阻断manumycin对AML细胞的细胞毒作用.用N-乙酰基-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)消除ROS可阻断manumycin诱导的DNA损害、p38磷酸化和凋亡.这些结果提示ROS在manumycin诱导的凋亡途径中处于上游的位置.综上所述,manumycin通过诱导ROS的产生引起氧化DNA损害且启动DNA损害的反应.随后激活p38 MAPK而触发凋亡.