姜黄素是一种具有抗炎、抗肿瘤等广泛药理学活性的天然药物,但由于其具有不稳定的β-二酮结构,导致其生物利用度差,限制了其进一步应用。把β-二酮结构改构为单羰基的单羰基姜黄素类似物(MCACs),在有效提高其生物利用度的同时,也具有广泛的生物学活性,因此MCACs是姜黄素类似物新药研究的热点。为了研发基于新机制的MCACs类抗肿瘤药物及具有优秀抗炎活性的抗炎药物,本文设计、合成、筛选到多个单羰基姜黄素类FGFR1激酶抑制剂及抗炎药物,对它们的药理活性及分子机制进行了研究。1.类似物的合成本文进行了两个方面(见以下两段)的MCACs药物设计,合成了4个结构类型,共136个的MCACs,其中新化合物97个。MA类为新结构类型,该类化合物的合成具有环境友好、很好的区域选择性和立体选择性。用ESI-MS、1H-NMR表征了化合物结构。为了研究其结构与活性的关系,得到11个化合物单晶,用X衍射表征了单晶结构。2.成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)激酶抑制剂的设计、药理药效及机制研究FGFRl高表达与多种肿瘤的发生密切相关,FGFR1抑制剂能有效治疗相关肿瘤,非ATP竞争性抑制剂是近年来激酶抑制剂研究的新热点,但尚未发现非ATP竞争性的FGFR抑制剂体内抗肿瘤活性的研究报道。本文以非ATP竞争性抑制齐NDGA为先导物,用比较分子力场分析法进行药物设计,得到了活性优于NDGA的多个MCACs类新型非ATP竞争性FGFRl抑制剂。其中Af23、Ad23、Aea4和Aea25均能有效抑制FGFR1高表达的非小细胞肺癌H460的增殖,诱导其凋亡,也均能有效抑制H460异种移植瘤的生长,且均未表现出明显的毒性。3.MCACs类抗炎药物设计、药理药效及机制研究新型非甾体类抗炎药物的研究是抗炎药物研究的热点,MCACs属于一类具有很好研发前景的非甾体类抗炎药物。本文用基于配体的药物设计,用LPS诱导巨噬细胞炎症因子IL-6释放的细胞模型筛选到多个单烯酮、螺杂环单烯酮及哌啶酮类抗炎化合物,其中后两类为新型抗炎药物。分析了化合物抗炎活性的构效关系,建立了单烯酮类化合物抗炎活性的定量构效关系模型。活性化合物L0604、L0609、Aea37和Aea46能完全或部分地靶向MAPK/NF-κB通路,有效抑制LPS诱导的各种炎症因子mRNA的表达,也均能对LPS诱导的小鼠脓毒感染性休克起到良好的预保护作用。本文为新型非ATP竞争性FGFR1抑制剂的研究提供了新型的先导物,为MCACs类靶向抗肿瘤药物的研究提供了新的思路、策略；为MCACs类抗炎药物的研究提供了新的理论和实验支持,为治疗脓毒血症提供了多个优秀的候选化合物。