【摘 要】
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目的:研究乳腺癌ERBB2共扩增区中的CDK12基因对抗ERBB2靶向治疗药物耐药的影响及机制;方法:通过cBioPortal和NCBI数据库联合分析ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在的E
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目的:研究乳腺癌ERBB2共扩增区中的CDK12基因对抗ERBB2靶向治疗药物耐药的影响及机制;方法:通过cBioPortal和NCBI数据库联合分析ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在的ERBB2与周围基因共扩增现象;通过构建CRISPR/Cas9基因文库敲除的ERBB2扩增型乳腺癌细胞系、抗ERBB2靶向药物压力筛选、并对获得的耐药细胞进行高通量测序确定与ERBB2共扩增且与抗ERBB2靶向药物治疗耐药相关的候选基因;在ERBB2扩增型乳腺癌细胞系中敲除候选基因,验证候选基因与抗ERBB2靶向药物治疗耐药的相关性;转录组测序分析候选基因与ERBB2共扩增影响抗ERBB2靶向药物治疗耐药的分子机制;验证候选基因与ERBB2共扩增型乳腺癌患者抗ERBB2靶向治疗耐药,检测抗ERBB2靶向治疗耐药的患者肿瘤组织中候选基因的表达水平。结果:ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在ERBB2与周围基因共扩增的现象;CDK12伴随ERBB2共扩增与ERBB2扩增型乳腺癌细胞系抗ERBB2靶向治疗药物拉帕替尼耐药相关;CDK12通过调控PI3K/AKT信号通路来影响ERBB2扩增型乳腺癌细胞系抗ERBB2靶向治疗耐药;CDK12与ERBB2共扩增型乳腺癌患者抗ERBB2靶向治疗耐药。结论:ERBB2扩增型乳腺癌细胞系或患者肿瘤组织中CDK12伴随ERBB2共扩增与抗ERBB2靶向药物治疗耐药相关,提示CDK12与ERBB2共扩增型乳腺癌患者可尝试ERBB2靶向药物联合CDK12抑制剂治疗。
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