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第一部分脂质过负荷导致心肌细胞损伤和心脏重构目的自噬是参与维持能量和细胞器内稳态的一种分解代谢过程。尽管脂质过负荷对心脏结构和功能存在不良影响,但是脂质过负荷对心脏自噬的影响尚不完全明确。因此,本研究旨在从细胞及动物实验水平探讨脂质过负荷是否通过影响心肌细胞自噬水平而对心脏结构产生负面影响。方法体外培养心肌H9C2细胞,采用CCK-8生长曲线和流式细胞术检测细胞周期,探索软脂酸（Palmitic acid,PA）对细胞生长活力的影响,Tunel法检测细胞凋亡情况。C57BL/6J小鼠被随机分为正常饮食（Normal diet,ND）组和高脂饮食（High-fat diet,HFD）组,每组15-20只。分析比较两组小鼠血清总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Total triglyceride,TG）、胰岛素（Insulin）、糖化血红蛋白A1c（Glycosylated hemoglobin A1c,Hb A1c）、脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide,BNP）的变化,比较两组小鼠心肌细胞横截面积、胶原组织面积以及肥厚和纤维化相关基因表达情况。同时,Western Blot检测HFD组小鼠心脏组织中自噬相关蛋白表达的变化。H9C2细胞经过3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine,3-MA）、氯喹（Chloroquine,CQ）和雷帕霉素（Rapamycin,Rapa）预处理后,检测PA对细胞自噬流的影响。采用LC3双荧光自噬检测慢病毒和GFP-p62自噬检测腺病毒感染H9C2细胞后,监测PA对H9C2细胞自噬流影响。结果PA有效地抑制H9C2细胞增殖活力,诱导细胞凋亡。与ND组相比,HFD组C57BL/6J小鼠的体重、血糖、TC、TG、胰岛素、Hb A1c显著增高,HFD组小鼠心脏心肌细胞横截面积、胶原组织面积以及心脏肥厚和纤维化相关基因表达显著增高,HFD组小鼠BNP值显著增高。与ND组相比,HFD组小鼠心脏自噬降解水平被显著抑制。在H9C2细胞水平检测PA对自噬流影响,结果表明:与对照组相比,PA组显著增加LC3-Ⅱ和p62表达。与PA组相比,在加入CQ预处理后,PA+CQ组的LC3-Ⅱ和p62蛋白水平没有进一步增加;在加入3-MA预处理后,PA+3-MA组LC3-Ⅱ、LC3-II/LC3-I表达显著下降,p62显著增加;在加入Rapa预处理后,PA+Rapa组LC3-Ⅱ表达显著增高,p62显著下降。在稳定表达stub RFP-sens GFP-LC3融合蛋白的H9C2细胞株内,与对照组相比,PA组自噬体数目显著增加,自噬溶酶体数目显著下降。PA组自噬体数目和自噬溶酶体数目在CQ预处理后没有明显变化;PA组自噬体数目在3-MA预处理后显著减少,自噬溶酶体数目在3-MA预处理后没有明显变化;PA组自噬体和自噬溶酶体数目在Rapa预处理后进一步增加。在稳定表达GFP-p62腺病毒H9C2细胞株内,与对照组相比,PA组p62-GFP斑点数目显著增加。PA组p62-GFP斑点数目在CQ预处理后数目没有进一步增加;PA组p62-GFP斑点数目在3-MA作用后数目显著增加;PA组p62-GFP斑点数目在Rapa作用后数目显著下降。结论脂质过负荷导致H9C2细胞损伤,C57BL/6J小鼠出现肥胖、高血糖、高胰岛素血症,心脏结构重构和心功能下降,心脏自噬降解被抑制。在心肌细胞H9C2中,PA抑制自噬降解,促进自噬体的堆积;使用抑制自噬流的药物,如3-MA和CQ均不能改善PA对H9C2细胞的自噬降解;Rapa促进自噬,显著改善PA对H9C2细胞自噬降解的抑制,使得细胞内自噬流畅通,从而改善PA对H9C2细胞增殖活力的抑制。调控自噬流可能成为改善心脏重构新的治疗靶点。第二部分微量元素硒调控AKT/GSK3β信号通路来改善高脂饮食导致的心脏重构目的高脂饮食诱发心脏重构,抑制心脏自噬。硒具有明显抗氧化、抗凋亡和改善代谢紊乱作用,然而,硒是否可以抑制或者逆转高脂饮食导致的心脏重构及其作用机制尚不清楚。因此,我们研究了硒在脂质过负荷诱导的心脏重构中的作用及其机制。方法C57BL/6J小鼠被随机分为正常饮食加硒（ND+Se）组、正常饮食（ND）组、高脂饮食（HFD）和高脂饮食加硒治疗（HFD+Se）组,每组15-20只。分析比较四组小鼠血清TC、TG、Insulin、Hb A1c指标,比较四组小鼠心肌细胞横截面积、心脏胶原组织面积以及肥厚和纤维化相关基因表达。Western Blot检测AKT/GSK3β信号通路活性对H9C2细胞自噬活性影响。在H9C2细胞和C57BL/6J小鼠心脏组织内,Western Blot检测硒治疗对心肌细胞自噬活性及AKT/GSK3β信号的影响。结果我们研究发现,硒治疗后显著降低HFD组C57BL/6J小鼠血清甘油三酯和胆固醇水平,显著降低HFD组心肌细胞横截面积、心脏纤维化面积和心脏肥厚纤维化相关基因表达。细胞水平证明了AKT/GSK3β信号通路参与调控H9C2细胞自噬水平。脂质过负荷上调H9C2细胞和C57BL/6J小鼠心脏组织AKT/GSK3β信号通路活性,抑制自噬降解。重要的是,硒治疗显著下调被脂质过负荷激活的AKT/GSK3β信号通路,促进自噬降解。结论硒通过调控AKT/GSK3β信号通路进而影响心脏自噬降解,改善HFD组小鼠的糖脂代谢紊乱,抑制心肌肥大和纤维化。因此,硒有助于改善高脂饮食或肥胖相关的心脏重构,可用于脂质相关的心脏重构、心力衰竭的预防和治疗。