论文部分内容阅读
环境内分泌干扰物(EDCs)对人类和动物健康的潜在危害效应及作用机制已成为研究前沿。EDCs通过模拟内源激素而干扰核受体介导的基因转录过程是其主要作用机制。雌激素受体(ER)是研究最多最深入的核受体,羟基(HO-)是拟雌激素物质起作用的重要结构特征。HO-在水溶液中可电离,电离对拟雌激素效应的影响及机制有必要探讨。甲状腺激素受体(TR)和孕烷X受体(PXR)是另外两种重要的核受体,其干扰物的不断发现使其成为人们关注的重点,但其外源激动剂的作用机制也仍不清楚。本研究基于计算毒理学技术,研究了羟基化多氯联苯(HO-PCBs)电离程度对拟雌激素效应的影响及羟基多溴代联苯醚(HO-PBDEs)和农药分别对TR和PXR的激动活性机制,揭示了化合物表观效应与其分子结构间的内在联系。采用酸度系数(pKa)表征HO-PCBs在一定pH条件下的电离程度。由pKa与logRP(拟雌激素效应表示方法)的相关关系得出,pKa显著影响logRP且负相关,即在实验条件下易电离的HO-PCBs表现出更强的拟雌激素效应。通过QSAR模型机理解释和分子对接表明,化合物与雌激素受体的结合受电离程度的影响不显著,电离效果对HO-PCBs拟雌激素效应影响的原因是电离程度影响了化合物通过细胞膜的过程。基于逐步回归算法筛选得到的分子结构参数,采用偏最小二乘算法建立了HO-PBDEs甲状腺激素效应的QSAR模型,模型引入了3个分子结构参数(ATS8m,RDF030u,L2e)。模型的评价与表征表明,模型具有良好的拟合效果、稳健性和预测能力(R2Y=0.94,Q2cuM=0.93,Q2EXT=0.62),训练集化合物具有很好的代表性,模型可应用于预测HO-PBDEs甲状腺激素效应。分子大小和原子电负性是影响HO-PBDEs甲状腺激素效应的主要因素。采用逐步回归建立了关于8类农药(有机氯类、联苯醚类、有机磷类、菊酯类、氨基甲酸酯类、酰胺类、三嗪类及脲类)的人PXR激活效应的QSAR模型。模型的评价及验证表明,模型具有较好的拟合度、稳健性和预测能力(R2=0.75,R2adj=0.72,Q2EXT=0.51)。对模型进行的AD表征表明,训练集和验证集的所有化合物均在应用域内,训练集的化合物具有代表性,建立的QSAR模型可用于预测农药的人PXR激活效应。农药对人PXR的激活效应主要受分子体积和原子间距离等因素的影响。