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PI3K/Akt（Phosphoinositide3-kinases/protein kinase B）作为经典信号通路在细胞的增殖、分化、存活和迁移等过程中发挥重要作用，也是目前多种疾病药物研发的主要靶标。PDK1（phosphoinositide-dependent protein kinase1）是PI3K/Akt通路的关键激酶，其对巨核细胞分化及血小板活化的作用尚无研究报道。通过构建巨核细胞特异PDK1缺失小鼠，我们发现PDK1缺失造成小鼠血小板数量下降；并发现PDK1缺失抑制低浓度凝血酶引起的血小板聚集，抑制血小板在纤维蛋白原上的铺展以及血栓栓块的收缩；机制分析发现PDK1缺失能够抑制凝血酶或纤维蛋白原上的铺展所引起的血小板Akt T308位磷酸化以及下游信号分子Gsk3β S9位磷酸化，但对Akt S473位磷酸化无影响；而mTORC2抑制剂PP242能够抑制凝血酶引起的血小板Akt S473位磷酸化，但对血小板活化以及Akt T308和Gsk3β S9位磷酸化没有影响；这些数据表明在凝血酶以及整合素αIIbβ3介导的血小板活化信号中，Akt不同位点磷酸化执行了不同的功能，且Akt两个磷酸化位点之间没有直接的调控关系。PTEN（phosphatase and tensin homolog）去磷酸化PtdIns(3,4,5)P3成为PtdIns(4,5)P2，是PI3K/Akt通路的负调控因子。通过对巨核细胞特异PTEN缺失小鼠长期观察，我们发现该小鼠90%左右会发生滤泡淋巴瘤。对该滤泡淋巴瘤小鼠进行免疫组化、流式及核磁共振成像等分析发现，该小鼠滤泡淋巴瘤为一类惰性肿瘤，但随着肿瘤的逐渐发展，呈现出向侵袭性肿瘤转变的趋势；血小板Microarray结果揭示PTEN缺失后会扰乱巨核细胞细胞因子的表达水平，改变骨髓微环境，干扰骨髓中B细胞的增殖分化过程，造成骨髓中B细胞选择性凋亡过程受阻，使得骨髓和淋巴结中发生致癌突变的B细胞逃避凋亡过程，染色体不稳定性逐渐升高，DNA损伤不断累积，多种基因发生突变，进而演化为肿瘤细胞。有意思的是，我们发现滤泡淋巴瘤病人的血小板中PTEN表达水平远低于正常人，这提示巨核细胞PTEN水平降低可能也是临床滤泡淋巴瘤发生的一个重要诱因。本研究为临床诊断和治疗滤泡淋巴瘤提供了重要线索。综上所述，本论文一方面揭示出PDK1正调控PI3K/Akt通路在血小板活化及动脉血栓形成中的重要作用；另一方面，揭示出巨核细胞PTEN调控滤泡淋巴瘤发生的初步机制。