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目的:研究SREBP-2在破骨细胞分化和乳腺癌骨转移中的作用及其机制,阐明SREBP-2对乳腺癌骨转移造成的骨破坏的调控机制,同时为乳腺癌骨转移引起的骨溶解的治疗提供新的治疗靶点。方法:使用提取小鼠骨髓来源巨噬细胞BMMs作为细胞源,体外诱导破骨细胞分化。通过TRAP染色确定破骨细胞,qPCR检测破骨细胞相关基因和SREBPs基因的表达;分别使用小干扰和质粒转染用来沉默和过表达SREBP-2基因,验证SREBP-2沉默和过表达对破骨细胞分化的影响;WB和CHIP研究SREBP-2调节破骨细胞分化的机制。免疫组化分析乳腺癌患者肿瘤组织和癌旁组织中SREBP-2的表达情况;通过CCK-8,克隆形成实验,流式细胞仪和Transwell实验确定SREBP-2对乳腺癌细胞增殖,凋亡,侵袭和迁移的影响;最后通过小鼠乳腺癌骨转移模型评价了靶向SREBP-2抑制对乳腺癌诱导骨溶解的治疗效果。结果:RANKL诱导的破骨细胞分化过程中,SREBP-2的基因表达和蛋白水平明显升高,沉默SREBP-2表达后则明显抑制了破骨细胞的分化以及骨吸收功能。SREBP-2过表达挽救了抑制SREBP-2或抑制CREB后破骨细胞分化受损的状态。ChIP分析发现SREBP-2直接调控NFATc1的转录来影响破骨细胞分化。另一方面,我们发现,SREBP-2在乳腺癌中的表达高于癌旁组织,数据库分析提示SREBP-2的表达与乳腺癌患者无转移生存率相关。体外实验发现抑制SREBP-2或者CREB均能抑制乳腺癌细胞的迁移侵袭以及MMP-2和MMP-9的蛋白表达,而过表达SREBP-2后,抑制效果则得到挽救。最后,通过micro-CT扫描、骨形态学分析和免疫组化评价了 SREBP-2抑制对乳腺癌骨转移引起的骨溶解的治疗效果。结论:在本研究中,我们发现SREBP-2依赖RANKL-CREB通路,在破骨细胞形成调控中发挥积极作用。SREBP-2在NFATc 1启动子中与SRE区域结合,调控NFATc 1表达。此外,我们发现乳腺癌组织样本中SREBP-2表达升高,预示预后不良。同时SREBP-2靶向抑制对乳腺癌细胞具有抗迁移、抗侵袭作用,在体内缓解了乳腺癌骨转移引起的骨溶解。因此,SREBP-2是一种新型的分子靶点,可用于开发治疗乳腺癌转移性溶骨性病变的特异性治疗药物。