慢性吗啡暴露及撤退大鼠海马HCN1/HCN2通道蛋白表达变化及其调节机制

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目的:超极化激活环核苷酸门控非选择性阳离子通道(thehyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-gated non-selective cation channels, HCN channels)在神经系统疾病的生物学机制中起到重要作用。然而,HCN通道在药物成瘾中的作用尚不完全清楚。因此,本实验旨在观察慢性吗啡暴露及撤退大鼠海马CA1/DG脑区HCN1和HCN2亚型的表达变化,并探讨慢性吗啡暴露及撤退状态下HCN通道表达变化的潜在分子调节机制。方法:慢性吗啡暴露组大鼠连续7天皮下注射吗啡(5mg/kg, once per day)。慢性吗啡暴露后撤退7天组大鼠连续7天皮下注射吗啡(5mg/kg, once per day)后,停止给予吗啡,使大鼠自然撤退7天。生理盐水对照组连续7天给予等量生理盐水。应用水迷宫实验和新事物认知实验评价大鼠学习记忆和认知功能变化,在体场电位实验评价大鼠突触传递功能变化,免疫荧光、Western blot等分子生物学实验观察大鼠海马CA1和DG脑区蛋白表达变化。结果:1,慢性吗啡暴露组大鼠的空间学习记忆功能和认知功能受损。与慢性吗啡暴露组相比,慢性吗啡暴露后撤退7天组大鼠空间学习记忆功能和认知功能得到改善。2.慢性吗啡暴露明显抑制大鼠海马CA1区长时程增强(long-term potentiation, LTP),同时降低海马CA1区HCN1通道亚型的膜表达,增加HCN2通道亚型的膜表达。慢性吗啡暴露引起的海马CA1区HCN1/HCN2膜表达紊乱与TRIP8b (1a-4)和TRIP8b (1b-2)的表达增加、PKA和AP2μ2的磷酸化有关。3.与慢性吗啡暴露组大鼠相比,慢性吗啡暴露后撤退7天组大鼠海马CA1区HCN1膜表达增加,而HCN2膜表达降低,均恢复至正常水平。由此引起的海马CA1区HCN1/HCN2膜表达变化与TRIP8b(1b-2)的表达增加和AP2μ2的磷酸化有关。4.此外,我们还发现慢性吗啡暴露能明显抑制大鼠海马DG区长时程增强,同时降低海马DG区HCN1和HCN2通道膜表达,由此引起的海马DG区HCN1/HCN2膜表达紊乱与p-PKA和P-AP2μ2蛋白水平降低有关。5.与慢性吗啡暴露大鼠相比,慢性吗啡暴露后撤退7天大鼠海马DG区HCN1和HCN2通道膜表达均增加,并达到新的平衡。由此引起的海马DG区HCN1/HCN2膜表达变化与p-PKA蛋白水平增加和P-AP2μ2蛋白水平降低有关。结论:慢性吗啡暴露大鼠空间学习记忆功能和认知功能受损,可能与海马CA1区和DG脑区HCN1和HCN2通道亚型表达紊乱所致突触传递功能改变有关,其中涉及TRIP8b(1a-4)、TRIP8b(1b-2)、p-PKA和P-AP2μ2等调控因子。同时,经TRIP8b (1b-2)、p-PKA和p-AP2μ2蛋白的调节作用,慢性吗啡暴露后撤退7天大鼠海马CA1和DG区HCN1和HCN2通道膜表达达到新的平衡,最终使学习记忆和认知功能得到改善。
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