CDCA5对三阴乳腺癌细胞增殖、转移的调控作用及机制研究

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癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征,其发生是多种危险因子复杂作用的结果。世界卫生组织调查显示,癌症已成为全球第二大死亡因素,2017年约有1400万癌症新发病例,并有880万人死于癌症。乳腺癌(breast cancer)作为一类发源于人乳腺组织腺上皮的恶性肿瘤,目前已成为女性中发病率最高的常见肿瘤。其发病率约占女性新发肿瘤的30%,致死人数占女性肿瘤死亡总人数的14%,严重威胁女性健康。其中三阴乳腺癌(Triple-negative breast cancer)约占乳腺癌的20%,是一类恶性程度较高、侵袭性较强的乳腺癌。与非三阴乳腺癌相比,三阴乳腺癌缺乏雌激素受体(Estrogen receptor,ER)、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达,缺少有效治疗手段,并导致患者疾病进程较快、发病五年内有较高的死亡率和转移率。手术、放化疗、免疫治疗、内分泌治疗等当下常用临床治疗手段对三阴乳腺癌的治疗效果均很有限。因此,探索新的三阴乳腺癌治疗靶点对临床治疗三阴乳腺癌防治意义重大。本实验室致力于探索在三阴乳腺癌发生、发展、转移过程中发挥特异调控功能的蛋白质及其作用机理。我们利用生物信息学技术,在多个癌症相关数据库如TCGA、METABRIC等中进行分析,发现系列在三阴乳腺癌中高表达而在正常乳腺组织中低表达的蛋白质,并针对这些蛋白进行临床相关性分析。其中,与正常乳腺组织相比,人细胞分裂周期相关蛋白5(cell division cycle associated 5,CDCA5)在三阴乳腺癌中显著高表达,且其表达水平与乳腺癌患者预后呈负相关。且此前未有CDCA5在乳腺癌中发挥功能的相关报道。因此,我们将CDCA5列为进一步研究的目标,探索其在三阴乳腺癌发生、发展中发挥的功能与具体机制。首先,我们利用免疫组织化学(Immunohistochemistry)技术在人乳腺癌组织芯片中进行染色,并对CDCA5表达情况评分后,发现CDCA5在三阴乳腺癌组织中表达量高于正常乳腺癌组织;结合患者临床信息进行预后相关性分析,发现CDCA5高表达患者预后较差、发生转移概率较高,提示CDCA5在三阴乳腺癌发生、发展中发挥着重要作用。进一步,我们利用免疫印迹(Western Blot)技术检测乳腺癌细胞系中CDCA5蛋白表达水平,发现其在三阴乳腺癌细胞系高表达,可能是三阴乳腺癌细胞中较为重要蛋白质。随后,我们利用慢病毒感染体系和shRNA干扰技术,成功地在3株三阴乳腺癌细胞系中稳定敲低CDCA5基因的表达,为后续功能研究及机制研究提供了有效工具。在细胞活力检测实验中,我们发现敲低CDCA5能有效抑制三阴乳腺癌细胞系增殖能力。将干涉组与对照组进行transwell实验,结果表明,敲低CDCA5能显著抑制三阴乳腺癌细胞迁移能力。裸鼠皮下成瘤实验结果显示,干涉组三阴乳腺癌细胞在小鼠体内成瘤情况较差,说明干涉CDCA5能够显著抑制三阴乳腺癌的发生和增长。以上结果表明,CDCA5在三阴乳腺癌发生、发展及转移过程中均发挥重要功能。利用流式细胞分析仪对干涉组及对照组的三阴乳腺癌细胞进行周期检测,我们发现敲低CDCA5能够将三阴乳腺癌细胞阻滞于S期,说明CDCA5可能通过调控细胞周期进程而影响肿瘤发生、发展及转移的过程。综上所述,本项研究首先揭示了CDCA5在三阴乳腺癌组织中特异性高表达并与患者预后负相关;其次,研究表明CDCA5在三阴乳腺癌发生、发展及转移的过程中均发挥重要作用;最后,初步阐明CDCA5通过调控细胞周期进程而发挥其功能。今后的研究中,我们将深入研究CDCA5对三阴乳腺癌细胞的细胞周期的影响,揭示CDCA5对三阴乳腺癌细胞的调控功能及相关作用机制,期望为临床三阴乳腺癌治疗提供科学依据和新思路。
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