【摘 要】
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系统性红斑狼疮（SLE）是一种结缔组织的慢性,复发性,炎症性,伴随高热的多系统性疾病,患者产生针对自身细胞核和细胞质抗原的抗体,攻击全身健康细胞和组织,其临床表现主要有皮肤、关节、肾脏和浆膜损害,小剂量的环磷酰胺是SLE治疗中广泛使用的药物,但是其作用机制还有待于进一步的阐释。本研究中我们首先发现与正常健康人相比,SLE初发病人外周血T淋巴细胞（CD3+）中果蝇Zeste基因增强子的人类同源基因2
【基金项目】
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the National Natural Science Foundation of China（81760507）；
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系统性红斑狼疮（SLE）是一种结缔组织的慢性,复发性,炎症性,伴随高热的多系统性疾病,患者产生针对自身细胞核和细胞质抗原的抗体,攻击全身健康细胞和组织,其临床表现主要有皮肤、关节、肾脏和浆膜损害,小剂量的环磷酰胺是SLE治疗中广泛使用的药物,但是其作用机制还有待于进一步的阐释。本研究中我们首先发现与正常健康人相比,SLE初发病人外周血T淋巴细胞（CD3+）中果蝇Zeste基因增强子的人类同源基因2（EZH2）和连接粘附分子A（JAM-A）的表达水平升高,而经含有环磷酰胺治疗方案治疗SLE病人后,JAM-A和EZH2的m RNA表达水平降低,并且抑制其跨血管内皮迁移到炎症部位从而缓减SLE的发展。说明EZH2和JAM-A在SLE发病及环磷酰胺治疗中起着重要的作用,我们推测环磷酰胺可能通过下调T淋巴细胞中JAM-A和EZH2的表达来调控SLE的发病过程。我们以健康人外周血T淋巴细胞为研究材料,发现环磷酰胺抑制健康人外周血T淋巴细胞EZH2和JAM-A的表达,并且JAM-A的甲基化水平呈上调趋势。进一步研究发现可能是环磷酰胺下调H3K27me3的表达,低表达的H3K27me3导致DNMT3A的表达升高从而增加了JAM-A的启动子区Cp G岛甲基化水平。另外我们在健康人T淋巴细胞使用si JAM-A、过表达JAM-A和JAM-A中和抗体抑制JAM-A的功能,发现JAM-A影响Rap1/整合素β1通路基因的表达。另一方面我们使用数据库预测和双荧光素酶报告系统检测mi R-101-3p和mi R-26a-5p是否靶向EZH2基因,结果显示EZH2为mi R-101-3p、mi R-26a-5p的靶基因,提示环磷酰胺治疗可能与mi R-101-3p、mi R-26a-5p、EZH2之间存在一定的关系,具体的机制需要进一步的实验验证。综上所述,环磷酰胺在SLE治疗中可能通过降低EZH2的表达并且通过甲基化表观调控抑制JAM-A的表达,而低表达的JAM-A通过Rap1/整合素β1通路调控细胞黏附迁移。另外mi R-101-3p和mi R-26a-5p是否通过靶向EZH2在环磷酰胺治疗SLE中发挥作用还需进一步的研究。这些研究不仅扩大我们对环磷酰胺治疗SLE作用机制的了解,也为EZH2、JAM-A作为评估CYC疗效的重要分子标记提供理论指导。
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