腹膜透析患者胰岛素抵抗、代谢紊乱的预后及干预的前瞻性研究第一部分胰岛素抵抗指数是预测腹透患者心脑血管疾病发生和全因死亡的危险因素——前瞻性队列研究背景胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)与代谢紊乱密切相关。对非尿毒症的普通人群研究认为,IR是引起动脉硬化的重要危险因素。对于腹膜透析(Peritoneal Dialysis, PD)患者,虽然透析治疗能在一定程度上改善IR,但传统腹透液高糖负荷在一定程度上加重了PD患者工R、糖/脂代谢紊乱、肥胖的发生发展。然而,PD患者胰岛素抵抗、糖/脂代谢紊乱、肥胖和心血管事件发生、长期生存率的关系并不明确,甚至出现一些“逆流行病学”的结论。所以,本研究的目的是通过前瞻性队列研究,观察比较不同IR水平的PD患者全因死亡危险性、心脑血管疾病发生和死亡危险性的差异。方法前瞻性队列研究：入选原发病为非糖尿病肾病、透析龄大于3个月的PD患者69人,在相同条件下测定其体重指数(BMI)、血压、空腹血糖、空腹胰岛素及血脂、C反应蛋白(C Reactive Protein, CRP)、铁蛋白等生化指标。用ELISA法测定脂联素、瘦素、抵抗素等脂肪因子。用公式(空腹血糖×空腹胰岛素)／22.5)计算稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。根据该人群HOMA-IR中位数水平将人群分为两组,比较①入选时两组患者脂代谢、炎症、脂肪因子代谢等各方面情况的差异；②两组患者透析后新发糖尿病、心脑血管事件发生危险性的差异；③通过对两组患者行生存分析比较两组心脑血管疾病死亡、全因死亡危险性的差异。结果PD患者69人(男/女：32/37),平均年龄61.95±16.06岁,中位数透析龄15.17月,平均随访时间22.82±11.07月。根据HOMA-IR中位数2.86分组：IR-H组,HOMA-IR≥2.86(n=35); IR-L组,HOMA-IR<2.86 (n=34)。两组相比：年龄、透析龄、24小时腹透液葡萄糖吸收量、肾脏原发病构成比例、残肾功能均无明显统计学差异。IR-H组平均BMI、平均空腹血糖、平均铁蛋白、中位数甘油三酯水平、中位数CRP水平、中位数血瘦素水平均高于IR-L组,差异均有统计学意义。而IR-H组的HDL水平、脂联素水平低于IR-L组,差异有统计学意义。HOMA-IR水平与CRP、瘦素、甘油三酯、BMI呈正相关；与高密度脂蛋白、脂联素水平呈负相关。在进入PD治疗后,IR-H组10例出现新发糖尿病,而IR-L组无新发糖尿病,两组差异有统计学意义(P=0.001)。IR-H组发生心脑血管事件11例次(脑梗塞4例次、脑出血2例次、急性心肌梗塞1例次、急性左心衰2例次、下肢动脉栓塞1例、肺梗塞1例),IR-L组1例次发生心脑血管事件(典型心绞痛伴异常心肌核素显像1例),经校正年龄、性别后,IR-H组透后心脑血管事件发生的风险仍高于IR-L组(RR=16.35;95%CI:4.75-56.29;P=0.011)。IR-H组9例死亡(心脑血管事件5例,肿瘤1例,腹透感染不能控制1例,原因不详2例),IR-L组2例死亡(肠穿孔1例,重症肺炎1例)。经Kaplan-Meier分析和log rank检验,IR-H组生存率低于IR-L组(x2=4.76,P=0.0291)。经校王年龄、性别、残肾功能、血白蛋白等因素后,R-H组的全因死亡危险性仍高于IR-L组(RR=3.28;95%CI:1.32-8.16;P=0.011).IR-H组因心脑血管死记患者的比例显著高于IR-L组(IR-H组：5/35例,IR-L组：0/34例；P=0.029)。结论胰岛素抵抗指数较高的维持性PD患者肥胖、透析后新发糖尿病、脂质代谢紊乱、炎症的发生率明显高于胰岛素抵抗指数较低的患者。腆岛素抵抗水平高是原发病为非糖尿病肾病的PD患者心脑血管事件发生、全因死亡的危险因素。提示纠正胰岛素抵抗是改善PD患者长期生存率的重：要环节。第二部分吡格列酮对维持性腹膜透析患者代谢紊乱及炎症反应的治疗作用——随机交叉设计研究背景本文的第一部分研究表明胰岛素抵抗、脂代谢紊乱在维持性PD患者中常见而严重,并与心脑血管事件发生密切相关,是PD患者死亡的危险因素。但是,对PD患者代谢紊乱的治疗,尤其是对高甘油三酯血症的治疗一直是个棘手的问题。研究发现被广泛用于治疗2型糖尿病的吡格列酮不仅能恢复胰岛素敏感性,降低血糖并且对于2型糖尿病患者的血脂和炎症反应也有积极的治疗作用。所以,可以设想吡格列酮在代谢紊乱严重的腹膜透析人群中有良好的应有前景。本研究的目的是研究口服吡格列酮对腹膜透析患者脂代谢紊乱、IR、炎症反应以及脂肪因子代谢紊乱的治疗作用。方法随机交叉设计研究：入选36例血清甘油三酯水平>1.8mmol/L的维持性PD患者,随机分成两组。第一阶段(12周)A组先用口服吡格列酮15mg/天治疗,B组作为空白对照；第二阶段(12周)A组作为空白对照,B组用口服吡格列酮15mg/天治疗；两个阶段之间的洗脱期为4周。每6周随访一次,进行人体测量和检测空腹血清甘油三酯、其它血脂水平、空腹血糖、胰岛素(计算HOMA-IR用)、C反应蛋白、肝功能、脂肪因子等水平。结果所有36例受试对象(10例有糖尿病,26例非糖尿病)完成本研究。虽然12周的吡格列酮治疗并没有显著改善血甘油三酯水平和低密度脂蛋白水平,但治疗后高密度脂蛋白水平有所上升,差异有统计学意义(治疗前：0.94±0.20mmol/L,治疗后1.00±0.21mm0l/L,P=0.0038)。治疗后,胰岛素抵抗指数HOMA-IR(治疗前6.23(1.39-29.03),治疗后5.28(0.97-14.95),P=0.0060)和空腹血糖(治疗前7±2.35mm0l/L,治疗后6.6±2.45mmol/L,P=0.0106)水平下降,差异有统计学意义；糖化血红蛋白水平变化不明显。毗格列酮治疗后血C反应蛋白水平明显下降,差异有统计学意义(治疗前：11.30(0.18-53)mg/L,治疗后：3.36(0.17-26.30)mg/L(P=0.0049))；血总脂联素水平上升而血抵抗素水平下降,差异均有统计学意义(脂联素：治疗前13.38±8.86ug/ml,治疗后49.87±33.34ug/ml,P<0.0001；抵抗素：治疗前33.09±16.81ng/ml,治疗后28.89±10.76ng/ml,P=0.0219).治疗前后体重指数无明显变化。整个试验期间除了1例有残肾功能的患者出现下肢水肿外,无心血管事件、低血糖、肝功能受损、骨折等不良反应发生。结论尽管12周的毗格列酮治疗(15mg/天)并没有降低维持性PD患者血甘油三酯水平,但却降低了该人群的胰岛素抵抗水平和炎症反应、改善了脂肪因子代谢紊乱。提示吡格列酮在该人群代谢紊乱治疗方面有很好的应用前景。