精神分裂症(Schizophrenia，MIM181500)是以基本个性改变，思维、情感以及行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类精神疾病。该疾病是最常见的精神疾病之一，在全世界各个人群中普遍存在，发病率均在1﹪左右。对精神分裂症患者家庭及亲属的流行病学调查，显示出该疾病具有很高的可遗传性。根据当前的研究认识，精神分裂症的发生被认为是在环境因素影响下，多个中至微效基因协同作用的结果。精神分裂症在亲代间的传递不遵循简单的孟德尔遗传模式。目前，该疾病的遗传模式被普遍认为是一种多基因的叠加或者相乘效应。 从神经生物学角度看，精神分裂症被视为一种神经发育性疾病，患者的神经系统在突触可塑性以及皮层微循环(corticalmicrocircuit)的发育与稳定性存在异常或者损伤。其中，N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体(NMDAR)介导的谷氨酸能神经突触传递尤其引人瞩目，多个候选基因的表达产物参与了这个信号通路。而DA(多巴胺)能与GABA(γ-氨基丁酸)能信号传递是另外两个重要的通路。 复杂疾病的连锁不平衡分析结果的复杂性，如同连锁分析很低的可重现性，令人困惑。对于同一个染色体区域或者基因，连锁不平衡分析的结果在不同(人群的)研究之间存在不同程度的差异。因此，连锁不平衡分析的阳性结果在不同人群中的重复实验十分必要。中国汉族人群是世界上最具代表性的人群之一。我们对一些感兴趣的基因在汉族人群中开展精神分裂症的连锁不平衡(关联)分析，具有理论价值和现实意义。 在本论文中，我们一共叙述了3个基因与精神分裂症的连锁不平衡分析。它们分别是2q13-14基因RTN4，22q12基因XBP1以及22q11基因ZDHHC8。本论文的重点在于22q11-12区域的两个基因XBP1和ZDHHC8。这是连锁分析支持证据最充分的精神分裂症相关区域之一。 22q11是一直以来最受关注的精神分裂症相关区域，而ZDHHC8基因更是坐落于1.5Mb缺失片断内。22q11缺失对精神分裂症的发病风险(25﹪)仅次于同卵双生子(48﹪)，强烈提示了该区域对疾病发生的重要性。自2002年以来，美国洛克菲勒大学的M.Karayiorgou实验室陆续对22q11做了详细的研究和报道。他们运用连锁不平衡定位的策略，在传递不平衡检测(TDT)中详细研究了这个区域的遗传多态性与精神分裂症的关系。他们分别发现了PRODH2(脯氨酸脱氢酶)基因和ZDHHC8(棕榈酰转移酶)基因与疾病关联。在传递不平衡分析中，位于ZDHHC8基因4号内含子的rs175174在所有72个被检测的SNPs中阳性最强。基因表达分析显示，rs175174是影响该基因剪切从而导致基因表达改变的一个功能性位点。令人好奇的是，随后的小鼠模型研究暗示ZDHHC8是谷氨酸能信号传递通路上起重要作用的棕榈酰转移酶。 在原始报道的提示下，我们在来自上海地区的中国汉族人群中进行了病例-对照分析和传递不平衡检测。两步连锁不平衡分析基于同一人群和完全一致的实验检测手段，统一的证据支持了ZDHHC8基因与精神分裂症的关联。TDT数据说明了病例-对照研究的结果并不是人群层化造成的假阳性关联。然而，对于潜在的功能性位点rs175174，我们的数据却显示了与原始报道不同的风险等位基因(riskallele)。不一致的风险等位基因暗示了，在中国汉族人群中，真正的疾病位点传递于一个与其他人群不同的单倍型中。当前的数据可能反映了不同人群在遗传变异的等位基因频率或者所研究的区域在连锁不平衡结构上的差异。如果真是如此，rs175174本身对疾病的效应是值得商榷的。因此，在ZDHHC8基因所在位置开展进一步的详细研究，找出功能性的遗传变异或者风险单倍型，才能把问题看得更清楚。 一种新的连锁不平衡分析策略，即“基于基因的关联分析及重复性研究(gene-basedassociationstudyandreplication)”，其意在分析每个基因的所有遗传变异，试图捕捉不同人群中特异性的疾病风险因子。这种策略正是直接针对不同人群的连锁不平衡分析结果之间存在不同程度的不一致性而提出的。笔者认为，根据ZDHHC8基因的具体情况，这个策略非常适合于该基因的进一步连锁不平衡分析，将有助于弄清其遗传变异与精神分裂症的关系。 在论文的最后部分，笔者结合本论文的研究工作，对一些感兴趣的问题进行了思考和总结，也作为以后研究工作的展望。其中包括基因调控区域的遗传变异与复杂疾病、基因表达的时空性与精神分裂症、精神分裂症的小鼠模型以及复杂疾病连锁不平衡分析结果的复杂性与我们的对策等等。