肺脏是人体进行气体交换的门户,易受多种外界因素的影响,是各种化学武器、毒剂损伤以及烈性病毒、细菌感染最直接的受损器官,这些通常会导致炎症反应激活、细胞死亡和肿瘤发生。肺脏靶向药物递送系统的开发具有重要的意义。基于纳米技术和细胞载体递药相结合的红细胞粘附纳米粒药物递送策略在延长药物体内循环时间和增强药物在肺脏靶向分布等方面表现出突出优势。但现有研究报道并没有阐明纳米载体的制剂关键质量属性与粘附在红细胞表面的纳米粒在肺部滞留效率的协同关系,而该关系对于提高肺部靶向效率至关重要。在此,本课题以抗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）候选药物之一伊维菌素（IVM）为模型药物,利用红细胞粘附纳米粒药物递送策略,将负载IVM的纳米粒以非共价方式粘附到红细胞（RBC）表面构建红细胞粘附纳米粒复合物（RBC-NPs）,来延长IVM体内循环时间,增强IVM在肺脏的分布,提高肺脏局部IVM浓度,改善IVM生物利用度,在提高疗效的同时减少IVM的不良反应,为重新利用IVM来治疗COVID-19提供新的选择,同时本研究重点考察了纳米粒质量属性对纳米粒与红细胞间粘附效率和肺部靶向效率的影响。基于纳米粒粒径、材料和表面电势等纳米粒质量属性对红细胞粘附纳米粒的影响,本课题通过溶剂扩散法分别制备了不同材料（75/25-羧基封端、75/25-酯基封端、50/50-羧基封端、50/50-酯基封端）、不同粒径（130 nm、150 nm、180 nm、200 nm）的负载IVM的表面负电势的纳米粒子（IVM-PNPs）,接下来使用壳聚糖对IVM-PNPs表面进行包裹,制备表面正电势的壳聚糖包裹纳米粒（IVM-CNPs）。制备得到的纳米粒形态呈球形,粒径分布均匀,包封率大于90%,载药量在8%左右,在72 h内持续释放药物IVM,累积释放率可达65%。接下来,使用不同性质的纳米粒与红细胞共孵育制备RBC-NPs。由于疏水相互作用,与红细胞膜表面形成氢键和静电相互作用,75/25型纳米粒、羧基封端型纳米粒和正电势纳米粒表现出高的红细胞粘附效率。其中IVM-PNPs主要通过疏水作用和氢键作用粘附到红细胞表面,粘附效率为42.44±2.26%;IVM-CNPs主要通过静电相互作用粘附到红细胞表面,亲和力强,粘附效率为92.15±2.56%。激光共聚焦显微镜和扫描电子显微镜结果验证了两种纳米粒均粘附到红细胞表面。体外剪切试验结果表明红细胞与纳米粒结合稳定,在静置、1 Pa剪切力（模拟普通血管）下纳米粒几乎不会从红细胞表面解吸附,在5 Pa剪切力（模拟毛细血管）下大量纳米粒从红细胞表面解吸附,表明RBC-NPs具有剪切响应特性。进一步,从细胞增殖毒性,红细胞载体渗透脆性、湍流脆性、氧化脆性、体内生存时间角度对RBC-NPs进行了体内外安全性评价。实验结果显示纳米粒无明显的细胞增殖毒性,适量的纳米粒粘附不会给红细胞载体带来明显损伤,表明RBC-NPs生物相容性良好。体内药物代谢动力学实验结果表明RBC-NPs显著延长了IVM体内循环时间,其中相比于负电势的RBC-IVM-PNPs组,正电势的RBC-IVM-CNPs组体内循环时间更长。活体成像和IVM体内组织分布实验结果表明RBC-NPs显著增强了纳米粒在肺脏的分布（高达6倍）,且不同RBC-NPs肺部靶向特性不同,粘附在RBC表面的PNPs在肺部快速积累和清除,而粘附在RBC表面的CNPs表现出更长时间的肺脏积累现象。进一步,以ICR小鼠为模型动物,采用暴露式气管滴注脂多糖的方式建立急性肺损伤（ALI）疾病模型,分别尾静脉注射游离IVM、IVM-PNPs、IVM-CNPs、RBC-IVM-PNPs和RBC-IVM-CNPs,考察了不同种类IVM制剂的体内抗炎药效。实验结果显示,RBC-IVM-PNPs和RBC-IVM-CNPs均显著抑制了ALI小鼠肺脏炎症反应并缓解了ALI进展。相较于RBC-IVM-PNPs,RBC-IVM-CNPs表现出更高的抗炎活性,这可能与更长的循环时间和更高的生物利用度有关。总之,本文设计制备的红细胞粘附纳米粒肺靶向递药系统生物相容性良好,延长了IVM血液循环时间,具有显著的体内肺分布优势,改善了IVM的药代动力学和生物利用度,有望降低药物IVM的不良反应,为重新利用IVM来治疗COVID-19提供了参考。基于不同质量属性纳米粒的体内再分布特征,红细胞粘附纳米粒肺靶向药物递送系统有望实现药物多样的肺脏积累速率和体内循环时间来满足不同药物递送的需要。