生物可降解聚碳酸酯的合成及其在药物传递中的应用

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生物医用高分子材料的应用作为一门综合学科,涉及到化学,物理,生物,医学等各个方面,与我们的生活息息相关。但多数生物医用高分子材料面临着毒性大,不易降解等问题。聚碳酸酯具有一定的生物相容性和生物可降解性,在作为药物控制缓释载体方面有着广泛的应用。刺激响应给药系统可以通过外部刺激或内部病理环境如pH、氧化还原、光、温度和酶等因素的变化实现药物释放,从而达到治疗疾病的目的。本论文主要设计合成了一类易于合成且分子量分布均一的聚碳酸酯聚合物材料,并基于该聚碳酸酯制备一种还原响应性喜树碱纳米前药,具体如下:第一部分,我们设计合成了一类聚碳酸酯材料。首先合成了侧链含有炔基的六元环状碳酸酯单体5-炔丙氧基-三亚甲基碳酸酯(PTMC),之后利用PTMC进行均聚或者与其他化合物,如己内酯,5,5-二甲基三亚甲基碳酸酯共聚,制备出一系列可降解聚合物PPTMC、P(PTMC-co-CL)、P(PTMC-co-DTC)。通过~1H NMR以及GPC对这些聚合物进行表征。该方法合成的5-炔丙氧基-三亚甲基碳酸酯(PTMC)单体易于制备且收率高,聚合过程简单,易于操作;得到的聚合物分子量可控且具有可降解性能。第二部分,我们设计开发了一种新型的还原可裂解聚合物-喜树碱前药mPEG-b-PPTMC-g-CPT,其中聚合物骨架由可生物降解的二嵌段聚碳酸酯(mPEG-b-PPMC)组成。PTMC的侧链炔基,在Cu(I)-催化叠氮化物-炔烃环加成“click”反应的作用下与改性的CPT连接,得到聚合物前药mPEG-b-PPTMC-g-CPT。mPEG-b-PPTMC和mPEG-b-PPTMC-g-CPT的化学结构通过~1H NMR表征,分子量和分子量分布通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量。通过动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)分析研究前药胶束的粒径。体外药物释放研究表明,前药胶束中的CPT在还原敏感性的环境中得以释放;CLSM和MTT测定表明,前药胶束可将CPT有效地释放到Hela细胞中并抑制细胞的增殖。
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