腺病毒(Ad)载体以其高效感染众多种类细胞而作为基因运输载体在人类基因治疗中广泛用。然而，大多数人群体内存在固有腺病毒抗体并且在首次注射腺病毒载体后迅速产生大量免疫中和抗体会严重阻碍腺病毒的再次摄取和治疗基因表达，这已成为限制腺病毒载体应用的瓶颈。为了克服载体免疫反应并且同时增强靶向性和促进基因持续表达，科学家们所尝试的方法有抑制机体免疫、免疫调节、变换血清型、使用靶向性腺病毒载体、腺病毒载体微胶囊、使用依赖于辅助病毒的腺病毒载体、开发使用非人类腺病毒载体以及修饰腺病毒六邻体蛋白。其中直接改变腺病毒外壳蛋白结合中和抗体的免疫决定簇，这是逃逸宿主免疫中和反应的最简单有效的策略。六邻体蛋白由于具有种属特异性的蛋白决定簇，所以我们在改造六邻体蛋白方面进行了有益的尝试。 六邻体蛋白是组成腺病毒外壳的主要蛋白，每个六邻体是六邻体蛋白的同源三聚体，单体是大于900个氨基酸残基的复杂蛋白。χ射线显示Ad5的六邻体分子每个单体有一个六面体的“基底”和暴露在外面的“塔尖”，三个表面环状结构Loop1、Loop2和Loop4交叉盘错构成了塔的主要部分。对不同血清型腺病毒的六邻体序列进行比对后发现，编码基底的序列是高度保守的，而编码暴露在外面的环的序列是高度变化的。其中编码Loop1.的序列具有最大的差异性。 之前的研究表明不同亚型腺病毒之间全部替换Ad5六邻体蛋白基因往往导致不能包装出病毒颗粒，所以我们采取部分精确改造六邻体蛋白的策略。首先，我们将非复制腺病毒Adeasy六邻体结构的loop1基因替换为Ad11构建了Adeasy-HexonAd11Loop1腺病毒。其次，我们将内源启动子调控的溶瘤腺病毒载体Ad205的loop1基因中的HVRs进行替换，构建了新型腺病毒载体Ad205HVR11(1-6)。我们通过连接的方法而不是细菌重组或者293细胞内重组构建了两种5型腺病毒载体的骨架质粒，并且在HEK293中进行了病毒包装实验。实验结果表明，将loop1基因替换为Ad11仍然会破坏六邻体蛋白与周围粘结蛋白的相互作用，从而阻碍病毒自身进行包装，最终没有得到成熟的改造后的腺病毒颗粒。而仅仅改变HVRs则可以避免改动六邻体蛋白的保守区域和核心结构，从而顺利包装出嵌合了11型六邻体蛋白的5型腺病毒，并且从病毒包装速度和转染效率可以看出改造后的Ad205HVR11(1-6)与未改造病毒相比其病毒稳定性等特征几乎没有受到影响。 这个课题首次用B亚型Ad11腺病毒六邻体蛋白包装Ad5基因组，并且得到了六邻体蛋白嵌合的新型腺病毒Ad205HVR11(1-6)，这为避免宿主对Ad5载体的天然免疫及免疫中和反应提供了新的思路，并且为今后进一步修饰腺病毒外壳蛋白提供了有用的数据。