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目的:镉（Cd）是一种具有强毒性的重金属,长期接触能引起神经功能紊乱,镉暴露可损害儿童中枢神经系统发育,影响儿童认知能力。然而,镉对母代认知影响的分子机制以及母代镉暴露对仔代认知能力的影响仍存在争议。本研究通过构建母代大鼠镉暴露模型,并繁殖仔代,探讨镉暴露对两代大鼠的海马组织的影响,研究采用Morris水迷宫、基因芯片技术结合生物信息分析及多种算法,探讨镉对母代大鼠海马组织影响的分子机制以及母代镉暴露对其仔代学习认知能力的影响及其可能存在的分子机制。方法:第二章:随机将实验SD（Sprague-Dawley）大鼠分为3组,分别给予6.6mg/kg Cd Cl2（高剂量）、3.3mg/kg Cd Cl2（低剂量）和给予生理盐水喂养2、4和8w后,随后处死大鼠,迅速钳除颅骨,剥离脑膜,取出海马组织进行镉含量鉴定。随后,选择高剂量（n=3）和对照组（n=3）灌胃8w的大鼠的海马组织,通过基因芯片技术以获m RNA表达谱数据,利用加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis,WGCNA）方法筛选与镉暴露最关联的m RNA,使用DAVID在线工具进行GO（geneontology）和KEGG pathway富集分析以找到与镉致神经毒性的可能通路,并通过多种算法寻找重叠的基因,锁定关键基因。第三章:准备12只实验SD大鼠,每组6只,雌雄各半。镉灌胃组给予大鼠6.6mg/kg的Cd Cl2,对照组大鼠灌胃给予生理盐水8w。然后同组的大鼠雌雄合笼,自由受孕,将确定受孕的实验大鼠分开,给予正常饮水,自由进食。母鼠自然分娩后,每组随机抽取24只子代（雌雄各半）喂养至仔鼠出生6w后,进行Morris水迷宫行为学实验。第四章:用基因芯片技术,检测镉暴露6.6mg/kg的Cd Cl2母鼠的子代和对照组（生理盐水）大鼠仔代海马组织中lnc RNA（long non-coding RNA）和m RNA（Messenger RNA）的基因表达。通过差异表达的分析方法筛选差异基因,并结合生物信息学技术,对差异表达基因进行GO分析和Pathway分析。随后,利用cyto Hubba APP插件的各种算法,计算可能的重叠基因,并通过RT-q PCR（Quantitative Real-time PCR）和WB（Western Blotting）验证筛选出的与镉神经发育毒性相关的基因表达水平。结果:1.通过长期8w镉灌胃能够导致镉通过大鼠血脑屏障,进入海马组织,镉灌胃大鼠与正常大鼠的海马组织中镉含量有显著升高（P≤0.05）,通过基因芯片结合加权基因共表达网络分析对镉暴露大鼠海马组织中的m RNA的表达进行分析。结果总共生成了34个模块。筛选认为与母代镉暴露表型最相关的模块是“lightgreen”,结果列出了“lightgreen”中基因GO分析和KEGG途径的前30项,其中涉及“内吞作用”和“癌症中的转录失调”较为相关,通过多种算法提示Pmpcb基因是镉对母代大鼠影响的关键基因。2.通过镉灌胃母代大鼠8w之后合笼,正常交配,仔代大鼠饲养6w后,比较分析母代大鼠镉暴露与否,仔代大鼠在定位航行实验、空间搜索实验和工作记忆实验中行为学的表现。结果发现定位航行实验中,镉暴露大鼠的仔代与对照组的仔代相比需要游更长的距离才能找到平台（P≤0.05）;其随着训练天数的增加,镉暴露组大鼠仔代的潜伏时期较对照组长,意味着随着训练的增多,镉暴露大鼠的仔代相较对照组需要更长的时间才能找到平台（P≤0.05）。在空间搜索实验中,镉暴露大鼠的仔代在正确象限的停留距离的百分比,以及停留在正确象限的时间均较对照组仔代大鼠短（P≤0.05）。且镉暴露大鼠的平均游泳速度较对照组仔代大鼠快（P≤0.05）,且总的游泳距离也较对照组大鼠仔代长（P≤0.05）。在最后的工作记忆实验中,镉暴露大鼠仔代在水中表现的更加慌张,游泳速度更快（P≤0.05）,而且常出现原地打转的现象。3.取仔代大鼠的海马组织,通过基因芯片技术证实镉暴露大鼠海马组织中存在明显的lnc RNA和m RNA表达谱改变,共鉴定到147个lnc RNAs和191个m RNAs在镉致神经毒性后的差异表达。对差异表达m RNA的富集分析发现差异表达基因显著富集在代谢途径、胰腺分泌、蛋白质消化吸收、金黄色葡萄球菌感染通路。有趣的是,KEGG途径富集分析中最重要的途径是“胰腺分泌”。运用不同的算法进行筛选,认为Cpa1和Prss1是Hub基因。后期通过RT-q PCR和WB实验,检测结果与基因芯片结果一致。结论:研究表明长期高剂量镉灌胃能够使得镉通过血脑屏障进入海马组织,影响母代大鼠和仔代大鼠的m RNA表达改变,且对仔代认知发育产生一定的影响,导致仔代大鼠学习记忆能力的下降。母代大鼠镉暴露能导致母代海马组织中“内吞作用”和“癌症中的转录失调”相关通路的改变,其关键基因可能是Pmpcb。母鼠镉暴露能够导致仔代“胰腺分泌”通路的改变,能够降低仔代大鼠海马组织中关键基因Cpa1和Prss1基因和蛋白的表达。本课题中研究的靶基因和信号通路将有助于探讨镉对仔代神经发育毒性的机制,为改善神经发育毒性提供干预通路和靶点。