吉米沙星是由韩国LG公司研发的一种新型氟哇诺酮类抗菌药,化学名为7-[(3-氨甲基-4-甲氧亚胺基-1-吡咯烷基)]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐。鉴于国内尚无该产品上市,为实现该产品的国产化,依据现有资料,对该产品的合成做了深入研究。在其结构中7位支链是影响该药物药效的最重要部分,对药理活性有决定性影响。本课题对吉米沙星7位支链:3-氨基甲基-4-甲氧亚胺基吡咯烷盐酸盐的合成做了深入研究,并尝试用硼螯合物法制备吉米沙星。本论文主要工作为:(1)根据吉米沙星已知合成方法,设计了以丙烯腈和甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,经过亲核加成反应、氨基保护、缩合、还原,再氨基保护、氧化、肟化,脱去保护基,最后将7位支链采用螯合法接到母环上。(2)合成了N-(2-氰基-1-乙基)甘氨酸乙酯、3-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-酮、3-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-4-醇、3-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-4-酮、3-氨基甲基-4-甲氧亚胺基吡咯烷以及吉米沙星,并分别对其进行了表征。(3)改进了合成工艺中的还原阶段,采用硼氢化钾为还原剂,氯化锌为催化剂,与文献中使用氢化铝锂为还原剂比较,使反应收率提高,并且降低了成本。(4)在考察了原料配比、溶剂用量、反应时间和反应温度等影响因素对分子内克莱森缩合反应收率的影响基础上,通过均匀实验设计优化了分子内缩合的反应条件。在最佳合成条件下,3-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-酮的收率可达89.4%。(5)在氧化阶段使用了琼斯试剂做氧化剂,采用滴加的方式加入,并且在反应体系中加入了丙酮,避免了将酮氧化为酸,使反应收率达到81.6%。(6)在参考了大量文献的基础上,通过试验对氨基的保护基—叔丁氧羰基的脱去进行了探讨,使用了以干燥氯化氢气体为脱保护基,克服了目前合成吉米沙星专利中出现的反应条件苛刻的问题。(7)采用先将母核与硼酸三乙酯螯合得到螯合物,再与支链亲和取代的方法合成吉米沙星,同时对影响吉米沙星合成的主要因素进行了考察,得出最佳工艺条件,收率达到80.5%。本工艺的操作条件温和,产物收率较高,对工业化生产有较高的参考价值。