【摘 要】
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大蒜作为药食两用资源,其含有的硫醚类物质具有多种药理活性,此外其在体内会与硫醇反应释放出硫化氢,对目标蛋白的半胱氨酸进行类似于蛋白翻译后修饰的硫烷化修饰。单胺氧化酶A（MAOA）是反映抑郁的关键酶,其抑制剂就是最早的抗抑郁药之一。抑郁症与其它精神疾病相比,治疗成本更高,合成药物副反应严重。因此,研究大蒜硫醚与MAOA的作用机制,探索该机制在抗抑郁的作用效果是本文的主要目标,并为在葱属硫化物中寻找天
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大蒜作为药食两用资源,其含有的硫醚类物质具有多种药理活性,此外其在体内会与硫醇反应释放出硫化氢,对目标蛋白的半胱氨酸进行类似于蛋白翻译后修饰的硫烷化修饰。单胺氧化酶A（MAOA）是反映抑郁的关键酶,其抑制剂就是最早的抗抑郁药之一。抑郁症与其它精神疾病相比,治疗成本更高,合成药物副反应严重。因此,研究大蒜硫醚与MAOA的作用机制,探索该机制在抗抑郁的作用效果是本文的主要目标,并为在葱属硫化物中寻找天然酶抑制剂提供思路。研究内容主要分为三部分,第一部分体外反应探究互作机制,即大蒜素、二烯丙基三硫醚（DATS）、二烯丙基二硫醚（DADS）对MAOA活性的抑制作用和硫醚经释放H2S途径与MAOA互作机制。第二部分通过分子对接模拟验证作用机制,第三部分动物实验验证该机制在体内产生的效果,实验结果如下:（1）大蒜硫醚与MAOA单独作用:紫外-可见吸收光谱分析结果显示大蒜素/DATS会抑制酶分解底物的时间,DADS对酶无明显抑制;酶动力学揭示大蒜素对MAOA抑制作用属于共同性抑制;DATS对MAOA属于竞争性抑制抑制;荧光光谱法表明大蒜素/DATS/DADS可与MAOA中荧光氨基酸结合,产生内源静态淬灭,并提示结合能力为大蒜素＞DATS＞DADS;圆二色谱可知结合硫化物后酶蛋白二级结构发生变化;热力学分析揭示了大蒜素与MAOA主要是通过氢键和范德华力结合的,DATS/DADS主要是通过疏水相互作用结合的;分子对接进一步验证了热力学结果。（2）大蒜硫醚作为硫化氢供体对MAOA作用:紫外可知无机硫化氢供体试剂Na2S/Na HS/K2Sn和大蒜素/DATS/DADS（与GSH反应）处理MAOA后,酶活性产生抑制,生成物减少。巯基氧化剂（H2O2）、巯基衍生剂（NEM）作用酶后酶活也得到抑制,加入巯基保护剂（DTT）酶活部分恢复活可知作用部位在巯基。通过飞行时间质谱分析经DATS、K2Sn、ASH处理酶后质谱图的变化得知硫化物还会对酶进行硫烷化修饰。（3）动物体内实验验证硫醚的抗抑郁效果利用强迫游泳试验、旷场试验、水迷宫试验实验初步断定大蒜素、DATS、DADS、Na HS灌胃有预防脂多糖诱导的抑郁作用,灌胃后MAOA酶活性受到抑制、一氧化氮水平降低及抗氧化酶活增加、丙二醛含量减少,证明之前实验大蒜中的含硫化合物和无机硫化物类似,具有抑制单胺氧化酶A活性,预防抑郁症作用。
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