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研究目的:我们课题组的早期研究发现XRCC4(X-ray repair complementing group 4)基因的遗传性变异增加肝细胞癌的发病风险,并且也影响该肿瘤的预后。但是,至今为止,“XRCC4表达是否影响肝细胞癌的预后?以及,它是否可以作为肝细胞癌预后的标志物?”尚未见相关研究报道。本研究的目的在于探讨XRCC4在肝细胞癌肿瘤组织中的表达情况、以及这种表达是否可以影响肝细胞癌的临床病理特征,分析它是否可以作为肝细胞癌的一种判断预后的标志物;此外,我们也试图研究肿瘤组织中XRCC4的表达水平是否影响动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization,TACE)的治疗效果,以期为TACE选择提供指导价值。研究方法:(1)根据以医院为基础的回顾性调查设计理念,我们收集到符合标准的肝细胞癌患者421例,收集所有研究对象的肿瘤外科手术切除样本及相关临床病理资料和生存随访资料;(2)通过免疫组织化学技术检测肿瘤组织中XRCC4的表达水平,通过免疫组织化学积分法确定XRCC4的相对表达值;(3)通过多因素逻辑回归模型(Logistic regression)分析XRCC4表达水平与肝细胞癌临床病理特征的关系,并计算相对风险值(odds ratio,OR)和对应的95%可信区间(confidence interval,CI);(4)通过Kaplan-Meier生存分析法绘制XRCC4表达对肝细胞癌预后的生存曲线,并通过单因素和多因素Cox回归(Cox regression)风险模型计算XRCC4表达对预后的具体风险价值(hazard ratio,HR)和对应的95%CI;(5)通过分层分析法分析不同XRCC4表达水平对TACE疗效的影响;(6)体外培养肝癌细胞SMMC-7721,检测它们在不同XRCC4表达水平下对TACE化疗药物阿霉素的敏感性,具体采用半抑制浓度(the half-maximal inhibitory concentration,IC50)和细胞死亡率来评估。研究结果:(1)在肿瘤组织中,XRCC4的表达水平影响肝细胞癌的肿瘤分期、微血管密度等临床病理特征,其中XRCC4表达下调的个体将面对更高的肝硬化风险(OR=2.01,95%CI=1.18-3.42)、更高级别的BCLC分期(OR=4.98,95%CI=3.07-8.06)、和更高的微血管密度(OR=2.23,95%CI=1.43-3.47),但它与其他特征如肿瘤大小、分化等没有关联性(P>0.05);(2)Kaplan-Meier生存分析结果显示:XRCC4表达水平影响肝细胞癌患者的中位生存期,低XRCC4表达所对应的中位总体生存时间和中位肿瘤无复发生存时间分别为19.00(12.91-25.09)月和13.00(7.90-18.10)月,而高XRCC4表达则分别为69.00(53.47-84.53)月和69.00(43.82-94.18)月;(3)单因素Cox回归模型分析结果显示:与高XRCC4表达相比,低XRCC4表达增加肝细胞癌患者的总体死亡风险(HR=2.26,95%CI=1.77-2.89)和肿瘤复发风险(HR=2.21,95%CI=1.72-2.83);(4)多因素Cox回归模型分析结果显示:与肿瘤大小、BCLC分期、微血管密度等传统判断预后的指标一样,XRCC4表达也展示出具有预后判断价值,与高XRCC4表达相比,低XRCC4表达增加肿瘤患者的总体死亡风险0.63倍(95%CI=1.25-2.11)和肿瘤复发风险0.55倍(95%CI=1.19-2.02);(5)在当前研究对象中,共有119例患者其肿瘤处于BCLC-B期,其中65例(即TACE治疗组)接受了TACE作为术后辅助治疗,而剩余的患者(即非TACE治疗组)仅仅接受了手术治疗,TACE治疗组和非TACE治疗组两组间的临床病理特征差异并没有统计学意义(P>0.05),生存分析结果也显示TACE辅助治疗能延长肿瘤患者的中位生存期,中位总体生存时间和中位肿瘤无复发生存时间分别为36.00(21.43-50.57)月和28.00(18.11-38.89)月;(6)根据XRCC4高和低表达水平的不同进行分组,在低XRCC4表达的肝细胞癌患者中,TACE术后辅助治疗能改善患者的预后,中位总体生存时间和肿瘤无复发生存时间为36.00 VS.6.00月和28.00 VS.6.00月;但高XRCC4表达者,TACE术后辅助治疗则不能改善预后(P>0.05);(7)体外实验结果显示:在体外培养的SMMC-7721细胞中,XRCC4过表达减低癌细胞对抗癌药阿霉素的敏感性,而XRCC4表达的敲低则增加这种敏感性。研究结论:我们的研究结果表明肿瘤组织中XRCC4的表达水平与肝细胞癌预后相关,表达减少是一个独立的不良预后指标;而且,XRCC4表达与TACE术后辅助治疗的治疗效果相关,XRCC4表达水平的增加将降低患者对TACE治疗的敏感性。这些结果提示肿瘤组织中XRCC4表达可作为判断肝癌预后的一个重要潜在标志物,这种潜在作用可能与XRCC4表达影响肿瘤微血管密度和抗癌药敏感性相关。