背景和目的索拉非尼(Nexavar)是近年来上市用于治疗肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC,简称肝癌)的一种口服多激酶抑制剂,主要通过靶向作用于体内的多种激酶转导通路阻断肿瘤细胞的生长、分化、增殖和肿瘤血管生成,从而延缓肿瘤进程,达到治疗肝癌的目的,与现有的治疗方式相比,显示出了更加卓越的疗效。2008版NCCN指南已经将该药列为晚期HCC的一线治疗药物；欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。药物的具体疗效如何体现?目前尚未发现有效的分子标记物可早期显示药物的疗效.现在临床上AFP、CA-125、CA-199、CEA、肝功能、CT/MRI仍是肝癌治疗临床疗效的主要评估指标,但是这些指标需在治疗后的1-2个月才能进行客观评估,无法提供及时、直接的临床获益信息,存在一定的局限性,因此,我们可否找到更早期、更直接的疗效预测指标。与传统的化疗药物一样,索拉非尼抗肿瘤的同时也伴随着各种不良反应,包括手足皮肤反应(hand-foot skin reactions, HFSR)、腹泻、高血压、胃肠道反应、脱发、皮疹、疲乏、嗜睡、倦怠、水肿、便秘、出血,但是凭借着独特的多靶点抑制和对正常组织细胞损伤小的优势,索拉非尼显示出了良好的耐受性和安全性。在药物相关的不良反应中,最常见、最特异也是最严重的当属手足皮肤反应,它是指影响到手和(或)脚部皮肤的一系列症状的组合,多位于双手掌面、手指关节处、足部易受压、摩擦部位及趾趾(指指)之间,主要表现为：麻木感,麻刺感、敏感性增加、烧灼感、红斑、肿胀、受压部位皮肤变硬或起茧、起庖、发干和(或)皲裂、脱屑和(或)皮肤剥脱。1-2级以下为轻中度,无需特殊处理,患者多可耐受,但当出现3级及以上程度时,会引起患者不适,影响日常生活,需根据临床症状予停药、减量及对症处理,症状可明显缓解,不会造成不可逆转的破坏。研究表明,的发生与索拉非尼的抗血管生成有关,在加大药物剂量或联合应用其他抗血管靶向药物时,可增加的发生或加重已有的,且多数发生在服药后的2-4周内。另一方面,根据长期的临床观察和经验总结,部分出现的患者药物控制肿瘤进展的较为缓慢。鉴于此,对药物抗肿瘤活性是否有潜在的预示意义,与疗效之间是否有相关性,可否成为继上述评估指标后又一新的观察点,成为指导治疗的新标准,带着这个问题,我们对本院接受索拉非尼治疗的51例中晚期HCC患者作了一项分析,以探寻二者间的关系。方法对我院经索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的中晚期肝癌患者资料进行前瞻性分析,随访搜集后期出现的信息,按NCI CTCAE3.0版对进行分级,研究中将0、1-2级、3级分为3组(A、B、C组)。所有患者首次TACE治疗后3-7天开始口服索拉非尼,每6-8周复检CT,根据修订后的实体肿瘤疗效评价标准(mRICIST),评估肿瘤病灶,必要时重复进行TACE治疗,治疗期间停服药物,术后3-7天再次坚持口服。运用SPSS18.0软件处理所有数据,0级、1-2级、3级三组患者的基线因素、客观缓解率(Objective response rate, ORR)、疾病控制率(Disease control rate, DCR)比较采用χ2检验；中位无疾病进展生存期(Median progression free survival, mPFS)、中位生存期(Median overall survival, mOS)计算及生存曲线制作采用Kaplan-Meier法,组间生存时间、生存率比较采用Log-rank检验,运用COX比例风险模型行单因素和多因素分析,筛选出影响PFS的因素,显著性水平取α=0.05(双侧)。结果经入、排标准严格筛选后共51例中晚期肝癌患者被纳入到研究中,随防至2011年11月15日,患者中28例(54.9%)死亡,17例(33.3%)存活,6例(11.8%)失访,40例(78.4%)进展,共38/51例不同程度出现,其中0级13例,1-2级27例,3级11例。1.三组患者无完全缓解(Complete response, CR),0级组中部分缓解(Partial response, PR)1例,稳定(Stable disease, SD)4例,进展(Progressive disease,PD)8例,1-2级组中PR8例,SD11例,PD8例,3级组中PR6例,SD4例,PD1例。2.三个组的客观有效率(ORR)分别为：7.7%、29.6%、54.5%,差异有统计学意义(χ2=6.301,P=0.043),再行组间两两比较,0级组vs1-3级合并组(7.7%vs36.8%)(χ2=3.964,P=0.046),0级组vs3级组(χ2=6.331,P=0.012),差异有统计学意义；0级组vs1-2级组(χ2=2.422,P=0.120)、1-2级组vs3级组(χ2=2.085,P=0.149),差异均无显著性意义；3.三组的DCR分别为38.5%、70.4%、90.9%(χ2=7.730,P=0.021),0级vs1-3级合并组的DCR：38.5%vs76.3%(χ2=6.246,P=0.012),0级vs3级组(,=6.993,P=0.008),差异有统计学意义,0级vs1-2级(χ2=3.723,P=0.054),1-2级vs3级(χ2=1.824,P=0.177),差异无统计学意义；4.0级、1-2级、3级三组的mPFS分别为：2.8(95%CI：1.6-4.0)、4.5(95%CI：1.3-7.7)和12.8(95%CI：3.7-21.9),三组总体比较χ2=14.996,P=0.001,再分别行组间两两比较,0级vs1-2级mPFS,χ2=5.481, P=0.019,发生进展相对危险度(Relative risk, RR):2.591(95%CI:1.172-5.747), P=0.019,0级vs3级mPFS,χ2=16.775, P<0.001,RR:7.278(95%CI:2.466-21.480), P<0.001,两组比较的差异均有统计学意义,1-2级vs3级nPFS, χ2=3.706, P=0.054,差异无显著性意义；5.0级、1-2级、3级三组的mOS分别为：8.5(95%CI:5.9-11.1)、13.0(95%CI:10.1-15.9)和25.4(95%CI：因删失数据较多,无法计算),三组总体比较χ2=24.577,P<0.001,再分别行组间两两比较,0级组vs1-2级组(χ2=12.400.,P<0.001),0级组vs3级组(χ2=14.038,P<0.001),1-2级组vs3级组(χ2=4.433,P=0.035),任意两组间比较差异均有统计学意义。6.将年龄、ECOG评分、Child-pugh评分、BCLC分期、AFP、肝外转移、血管侵犯、病灶最大径、HBV-DNA、组别(即级别)等多个因素分别行单因素分析,以P<0.10为检验水准,筛选出与PFS相关的4个因素：年龄(P=0.064)、BCLC分期(P=0.058)、肝外转移(P=0.066)、组别(P<0.01),余变量P>0.10,无显著性差异,将上述4个因素再进行多因素分析,控制混杂因素,最后得到与PFS相关的有统计学意义的2个变量：年龄和组别(级别)。经统计分析知：年龄高于60岁的患者相对于低于60岁的患者发生疾病进展的相关危险度(Relative risk, RR)为0.444(95%CI：0.214-0.921),P=0.029,差异有统计学意义,0级组vs1-2级的患者RR为2.591(95%CI：1.172-5.747),P=0.019,1-2级组vs3级的患者RR为2.806(95%CI：1.143-6.893),P=0.024,0级组vs3级RR为7.278(95%CI：2.466-21.480),P<0.001,差异有显著性意义。结论1.HFSR为靶向药物索拉非尼最常见的不良反应,虽然并不会缩短生存期,但是,严重的会给患者生理和心理上造成负担,降低生活质量,导致索拉非尼治疗的减量或中断从而减低抗肿瘤疗效,延误肿瘤的治疗；2.与索拉非尼治疗中晚期肝癌临床疗效存在一定的相关性,可作为其抗癌疗效的早期预示指标；3.疗效是否随严重程度的递增而增加尚待论证。