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基于经典抑郁症发病假说所研发的药物仅对50%的抑郁症患者有效,且副作用严重,而安慰剂的疗效约为40%。大量研究发现抑郁症患者常伴有大量炎症反应和神经营养因子功能障碍。外周免疫炎症可加剧中枢炎症反应,引起神经递质功能失常及神经元死亡,造成抑郁和记忆障碍。因此利用抗炎机制研究和开发没有副作用的抗炎治疗药物成为新的靶点。证据表明,n-3多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids,PUFAs)可以通过抗炎和神经保护作用有效治疗抑郁症。由于嗅球切除(Olfactory bulbectomy,OB)抑郁模型在行为、神经内分泌和免疫炎症功能的改变与抑郁症患者的病理相似,本研究使用可将n-6转化为n-3 PUFAs的Fat-1小鼠来研究n-3 PUFAs在OB诱导的抑郁模型中的抗炎和神经保护作用。研究方法:1)实验动物从出生开始给予红花油饲料(富含n-6 PUFAs),待三月龄时进行OB手术或假手术,术后恢复21天,进行行为试验,如糖水偏好、旷场、社交行为、Morris水迷宫;2)采用高效液相色谱法检测小鼠脑组织中单胺类神经递质多巴胺(DA)及其代谢产物二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟色胺(5-HT)及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、去甲肾上腺素(NE)及其代谢产物三甲氧基四羟基苯乙二醇(MHPG)的含量及周转率;3)采用MTT法测定外周腹腔巨噬细胞和淋巴细胞的增殖能力,采用流式细胞术测定Th细胞和Th17细胞数目,采用ELISA试剂盒检测血清中皮质酮激素的水平;4)采用免疫荧光技术测定中枢星型胶质细胞的表达,采用ELISA试剂盒检测星型胶质细胞A1型S100β和A2型脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达;5)采用气相色谱法检测小鼠脑组织n-3和n-6 PUFAs的含量及比例,采用试剂盒测定脑组织胆固醇含量,采用DPH(1,6-Diphenyl-1,3,5-hexatriene)荧光探针法测定细胞膜流动性变化。研究结果:1)面对新颖环境刺激,OB小鼠在旷场试验中极度活跃。另外,糖水偏好度显著下降,社交行为中社交障碍及社交焦虑,Morris水迷宫中空间记忆障碍。在Fat-1小鼠中OB引起的上述症状均得到显著改善;2)与假手术组相比,OB导致5-HIAA和DOPAC含量下降,5-HIAA/5-HT和DOPAC/DA的比例降低,MHPG/NE也有下降趋势,内源性n-3 PUFAs显著改善OB诱导的5-HT和DA的周转率减少的问题;3)OB小鼠外周的巨噬细胞被激活,内源性n-3 PUFAs能显著逆转上述变化。另外,OB小鼠淋巴细胞增殖能力被抑制,促炎Th17细胞显著增多,外周血清中皮质酮激素水平显著上升;4)与假手术组相比,OB小鼠脑内S100β/BDNF比值显著下降,表明星型胶质细胞功能失衡。内源性n-3 PUFAs显著逆转OB引起的星型胶质细胞A1/A2功能失衡。5)与WT小鼠相比,Fat-1转基因小鼠中DHA和总n-3 PUFAs含量较高,n-6 PUFAs AA含量较低,n-3/n-6比例较高。与假手术组相比,OB小鼠脑内n-3/n-6PUFAs比值和总胆固醇含量下降。内源性n-3 PUFAs显著逆转OB造成的上述变化。并发现Fat-1小鼠的突触细胞膜流动性显著上升。研究结论:1)OB小鼠表现抑郁样行为和空间记忆障碍,神经递质NE,5-HT,DA代谢下降。另外,和抑郁症患者相似,OB小鼠外周发生免疫炎症和中枢星型胶质细胞A1/A2功能失衡。而且发现OB脑内n-3/n-6比例和总胆固醇的含量下降。2)内源性n-3 PUFAs通过改善5-HT及DA代谢低下、减少外周免疫炎症,平衡星型胶质细胞A1/A2表型从而改善抑郁样行为和空间记忆障碍,这与内源性n-3 PUFAs改变大脑脂肪酸组成,胆固醇含量及细胞膜流动性相关。