研究背景骨感染能够导致进行性骨质破坏、异常骨形成和全身炎症反应等多种并发症。从骨感染患者中分离出的众多细菌种类中,金黄色葡萄球菌作为流行的细菌亚型中所占比例最多的一类。现如今,尽管在骨感染的病理生理学和治疗方面的探索取得了显著进展,但它仍是骨科医生在临床诊疗过程中所遇到的难题,其中开放性骨折引起的骨感染病例较为严重。骨骼系统的骨基质动态平衡依赖于微环境中的成骨细胞、破骨细胞和其他功能细胞共同维持调控。随着年龄的增长和雌激素水平的降低,骨吸收逐渐占据主导地位,导致全身骨骼破坏。严重创伤应激和感染后炎症状态能够加快骨破坏进程。有效的抗骨质疏松治疗能够帮助减少骨折的发生。同时,涉及炎症相关的骨疾病如类风湿性关节炎、脓毒症关节炎和创伤性骨髓炎,也会影响骨骼系统的正常功能。当感染发生在骨骼周围时,炎症反应引起的局部组织破坏,给临床治疗带来巨大的挑战。目前,进一步了解不同类型的骨破坏病理过程,对实行有效的预防和治疗同样至关重要。免疫系统和骨骼系统处于骨骼微环境中,这两个系统紧密联系,相互配合。免疫细胞及其代谢产物参与影响成骨细胞、破骨细胞的活性来调节骨代谢稳态。许多研究表明,细胞因子如TNF-α,IL-1β和IL-17对炎症性骨丢失能够产生积极的促进作用。同时,这些细胞因子的特异性拮抗剂也逐渐被开发出来,为创伤性骨感染的防治提供新的视角。骨感染所致炎性骨溶解在骨科手术中较为常见。破骨细胞过度融合和分化破坏“骨形成和骨吸收”之间的动态平衡,导致严重的骨基质丢失。抑制破骨细胞的形成和骨溶解功能是预防炎性骨侵蚀的有效方法。本研究首次证实树突状细胞来源的IFN-λ1在体内抑制炎性骨破坏,并在体外探讨其在破骨细胞形成中的作用机制。研究目的1.探讨IFN-λ1在感染性骨组织和非感染性骨组织中的差异表达;2.探讨骨感染状态下IFN-λ1的来源;3.探讨外源性IFN-λ1对体外破骨细胞生成的影响及其机制;4.探讨外源性IFN-λ1对小鼠颅骨炎性骨溶解模型的影响;研究方法1.应用RNA-Seq方式检测感染性骨组织和非感染性骨组织中IFN-λ1的表达差异。2.破骨细胞与LPS预处理树突状细胞共培养实验证实,IFN-λ1来源于炎症微环境中的树突状细胞。3.外源性重组IFN-λ1蛋白干预条件下对两种破骨细胞诱导过程的影响以及其潜在机制。4.采用LPS局部注射的小鼠颅骨炎性溶解模型,通过显微CT、组织学分析和ELISA检测,分析重组IFN-λ1蛋白对炎性骨溶解的体内作用效果。研究结果1.RNA-Seq结果提示IFN-λ1在感染性骨组织中的表达高于非感染性骨组织,并利用免疫组织化学染色的方式得出相一致的结果。2.LPS预处理树突状细胞后可高表达IFN-λ1。3.TRAP染色结果显示,LPS预处理的树突状细胞条件培养液对破骨细胞分化有明显的抑制作用。在同时加入IFN-λ1单克隆抗体后,这种抑制的作用效果可被逆转。4.外源性重组IFN-λ1蛋白对NF-κB信号通路以及NLRP3炎症小体的形成为明显的负向调控作用,并正向促进激活JAK-STAT信号通路,进而达到抑制破骨细胞生成、骨吸收活性、F-肌动蛋白环形成、破骨细胞特异性基因表达、促炎因子释放、NF-κB p65和NFATc1细胞核易位。5.体内实验表明,IFN-λ1通过抑制破骨细胞过度融合和骨吸收活性来缓解脂多糖诱导的炎性骨质丢失。6.综上所述,研究结果证实树突状细胞来源的IFN-λ1在体外和体内均能抑制破骨细胞的形成和骨吸收活性。研究结论IFN-λ1的表达情况在感染骨组织中更高,其有助于激活炎症反应。LPS诱导的颅骨炎性骨丢失模型显示,颅骨局部注射重组IFN-λ1蛋白可通过调节感染所致炎性微环境,减少促炎因子的释放显著保护骨丢失。外源性IFN-λ1通过正向促进JAK-STAT信号通路负向调控NF-κB p65核转位以及NLRP3形成进一步抑制破骨细胞的形成和骨吸收功能。IFN-λ1为破骨细胞过度激活相关的骨感染疾病的治疗提供了新的靶点与理论基础。