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关节炎是临床上常见病、多发病。早期临床表现为关节肿胀,活动受限,晚期则关节功能丧失,致残率和致畸率非常高。根据其病因、临床表现、生化检测以及基因学检查,将关节炎分为数十种类型,其中以类风湿性关节炎（RA）和骨性关节炎（OA）的发病率最高。虽然各种类型关节炎的病因尚不清楚,但通过多年来对其免疫机制方面的研究发现,巨噬细胞在疾病的发生发展过程中起着关键作用。当关节炎症发生时,关节滑膜组织以及外周循环血液中的巨噬细胞会被活化,随即表达出大量模式识别受体（PRRs）,释放大量炎症因子和炎症介质,并改变关节组织局部的微环境,进而激发一系列炎症反应,从而导致滑膜增生和血管翳形成,最终造成骨与关节软骨的破坏。目前临床上治疗关节炎的常用药物,存在着生物利用率低,半衰期短,靶向性差,系统毒性大等问题。和这些传统药物相比,智能纳米药物在治疗关节炎方面,具有提高特定靶向性,延长半衰期,提高生物利用度,降低系统毒性等优势。本论文结合了发生关节炎时活化的巨噬细胞高表达PRRs和炎性微环境变化的特点,设计并合成了具有炎症响应性的高分子聚合物,用于搭载或键合小分子药物。根据聚合物的两亲性特点,在水溶液中通过自组装成纳米粒子（NPs）,分别在小鼠CIA和MIA模型中应用。具体研究内容和结论如下:（1）本研究设计及构建了一种能够契合RA病理及生理特征的新型活性氧（ROS）响应性NPs,由新型聚乙二醇-b-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-g-丙硫醇）（mPEG-b-（PPLG-PTL））搭载临床一线抗类风湿药物-甲氨蝶呤（MTX）组成。其中,mPEG-b-（PPLG-PTL）聚合物中的硫醚基团赋予其优异的抗氧化性能和ROS响应性特征,能够清除RA炎性微环境中过量的ROS,抑制巨噬细胞向M1型极化;通过ROS响应性NPs搭载MTX,进而协同抑制巨噬细胞的活性及促炎因子的产生。新型抗氧化mPEG-b-（PPLG-PTL）-MTX NPs的体内分布和治疗效果,通过CIA模型进行评估。首先通过氨基酸开环聚合和紫外光引发的的炔基-巯基“点击化学”反应合成了具有ROS响应性的mPEG-b-（PPLG-PTL）聚合物。随后将上述材料在水溶液中自组装形成了粒径均一的mPEG-b-（PPLG-PTL）NPs。mPEG-b-（PPLG-PTL）NPs在水溶液中相对稳定,而在含有H2O2的水溶液中,会随着H2O2的浓度增加而粒径变小。mPEG-b-（PPLG-PTL）-MTX NPs在含有H2O2的PBS溶液中具有快速释放MTX的行为。体外实验研究表明,通过激光扫描共聚焦显微镜和流式细胞仪分析,mPEG-b-（PPLG-PTL）-Cy5 NPs主要通过内吞方式进入RAW 264.7细胞。mPEG-b-（PPLG-PTL）-MTX NPs能够明显抑制活化巨噬细胞,清除细胞内过量的ROS,减少细胞促炎症因子的表达,增加抑炎因子表达,从而减轻炎症反应。动物实验证明,相比于正常小鼠,mPEG-b-（PPLG-PTL）-Cy5 NPs在CIA模型中关节的炎症部位明显聚集。mPEG-b-（PPLG-PTL）-MTX NPs有效的减少了CIA模型关节组织中炎症细胞的浸润,抑制了促炎细胞因子的表达,减轻了骨与软骨破坏,减缓了RA的炎症进程。（2）结合了巨噬细胞在OA免疫病理学机制中的特点,本研究设计及制备硫酸葡聚糖（DS）-曲安奈德（TA）偶联的纳米粒子（DS-TA NPs）靶向治疗骨性关节炎。DS-TA NPs由具有特定靶向巨噬细胞表面清道夫受体（SR-A）的DS和临床常用的药物TA通过酯键偶联组成。首先制备DS-TA偶联的聚合物（DS-TA）,通过亲疏水的特性自组装成纳米粒子（DS-TA NPs）,直径约70nm左右,并且能在生理环境中保持稳定。DS-TA通过酯键连接,在脂肪酶的条件下,DS-TA NPs能够持续性累积释放TA。在体外实验结果表明,DS-TA NPs能够通过特定靶向活化RAW264.7细胞的清道夫受体,增加其细胞内吞,并能抑制活化RAW264.7细胞增殖,减少促炎因子的表达,抑制炎症反应。应用MIA模型证实了DA-TA NPs能够明显减轻关节的炎症反应,滑膜炎症细胞浸润减少,抑制促炎因子的表达,减少蛋白聚糖的丢失,降低软骨破坏程度,减缓OA疾病的进展程度。综上所述,本文构建了结合巨噬细胞表面PRRs及其微环境变化的纳米药物,能够有效的减轻巨噬细胞高度浸润的关节炎症反应,减少了关节骨与软骨损害,减缓了关节炎的疾病进程,为治疗关节炎提供了有力证据。进一步讲,能够为未来治疗关节炎的智能的特定靶向的纳米药物提供了新的思路和策略。