【摘 要】
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角膜新生血管（CNV）是导致视力严重损害的主要原因之一。CNV的形成会损害视觉敏感度,甚至导致视力丧失。据统计,全世界每年都有超过150万例角膜性致盲病例被报道。眼部作为人的视觉器官,存在许多特殊生理屏障和清除机制。这些屏障导致传统滴眼剂给药后滞留时间短,眼内组织穿透性差,生物利用度极低,为药物治疗带来诸多局限。为了解决上述问题,本研究通过药物制剂技术构建多功能主动靶向纳米载体,以实现角膜新生血管
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角膜新生血管（CNV）是导致视力严重损害的主要原因之一。CNV的形成会损害视觉敏感度,甚至导致视力丧失。据统计,全世界每年都有超过150万例角膜性致盲病例被报道。眼部作为人的视觉器官,存在许多特殊生理屏障和清除机制。这些屏障导致传统滴眼剂给药后滞留时间短,眼内组织穿透性差,生物利用度极低,为药物治疗带来诸多局限。为了解决上述问题,本研究通过药物制剂技术构建多功能主动靶向纳米载体,以实现角膜新生血管治疗的增效减毒效果。通过丁二酸酐连接臂将亲水嵌段壳寡糖（CSO）和疏水嵌段槲皮素（QRT）连接,制备了壳寡糖-槲皮素纳米胶束,进一步对其进行甘氨酰肌氨酸（GS）二肽功能化修饰,构建了酯酶敏感的双靶向自组装聚合物纳米胶束GSCQ。以薄膜分散法将模型药物尼达尼布（NTB）负载在纳米胶束中,构建了载药胶束GSCQ@NTB用于角膜新生血管疾病模型的治疗。通过一系列表征证明了纳米载体的成功制备。透射电子显微镜（TEM）观察到纳米胶束呈均匀球形,动态光散射法（DLS）测得载药纳米胶束的粒径约191 nm,Zeta电位约+3 mV。该体系载药量约8.1%,包封率约89.0%。此外,药物释放则依赖酯酶对胶束的降解,在有无酯酶存在的条件下,12 h药物的累计释放量分别为81.1%和46.8%。选择人角膜上皮细胞（HCECs）对GSCQ@NTB进行了体外生物学功能评价。细胞相容性实验和摄取实验表明,该纳米胶束能够被人角膜上皮细胞有效摄取,且未观察到的相应细胞毒性。通过免疫印迹试验验证了该胶束对于模型药物NTB诱导表达P-gp的抑制作用。通过人脐静脉内皮细胞（HUVECs）划痕实验及鸡胚尿囊膜模型证明了该制剂在体外对新生血管的抑制作用。以新西兰白兔为实验对象,通过荧光标记观察到纳米胶束滴眼剂给药后可在角膜滞留8 h以上,且药物滞留量远高于游离药物形式给药。通过碱烧伤法构建了角膜新生血管模型,采用角膜共聚焦、光学相干断层扫描技术等方法表征了GSCQ@NTB纳米胶束对疾病模型的抗新生血管效果。裂隙灯血管观察和荧光定量PCR结果表明,相较于各游离药物组及地塞米松治疗组,GSCQ@NTB对角膜病理性新生血管具有更为显著的抑制作用,这归因于该胶束眼部局部给药的药物动力学特点及其对眼表转运蛋白的影响。综上,研究制备了具有良好生物相容性的GSCQ@NTB纳米胶束体系,以胶束滴眼剂形式实现药物在角膜的高生物利用度,在具有良好的治疗作用的同时有效改善传统滴眼剂的潜在缺点,为角膜新生血管非侵入性治疗提供良好的应用前景。
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