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目的:子宫内膜异位症(endometriosis,EMs,简称内异症)和子宫腺肌病(adenomyosis),过去认为是同一性质的疾病,只是异位内膜侵袭的部位不同,子宫腺肌病因侵袭子宫肌层而曾称之为内在性子宫内膜异位症。近年来研究发现二者在发生、诊断和处理上均有很大差异,故不再采用内在性子宫内膜异位症之名,而称之为子宫腺肌病。但EMs和腺肌病在病理上相似,临床上腺肌病患者约15%同时合并EMs,并且研究表明二者在发病机理和易感性方面可能存在许多相似之处。EMs和腺肌病作为育龄期妇女的常见病和多发病,其病因和发病机制目前尚不明确。1997年Kennedy[1]指出,EMs可能是由多位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病。虽然在病理诊断上EMs属于良性疾病,但它在生物学行为上有许多类似恶性肿瘤之处,也有EMs可恶变为卵巢癌的病例报道。许多研究提示卵巢癌候选基因可能也是EMs候选基因,如基质金属蛋白酶在卵巢癌的发病、侵袭和转移中具有重要作用,同样在EMs的发生发展中也起着重要作用。内异症、腺肌病和卵巢癌是妇科常见疾病,众多研究表明,遗传因素在这三种疾病的发病中起着非常重要的作用,故在此我们研究基质金属蛋白酶启动子区基因多态性与子宫内膜异位症、子宫腺肌病和卵巢癌遗传易感性的关系。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一个蛋白水解酶家族,几乎能降解细胞外基质(extracell matrix,ECM)和基底膜(basement membrane,BM)的所有成分,在许多生理和病理过程中发挥重要作用,存在于MMPs基因上的单核苷酸多态性( single nucleotide polymorphism,SNP)可能影响其基因的转录水平和蛋白质的表达,从而与一些疾病的发病有关。近年来,我们课题组对MMP家族成员的一些多态位点与EMs、子宫腺肌病以及上皮性卵巢癌遗传易感性的关系进行了系列研究,并取得了可喜的成果。本研究旨在探讨MMP-2启动子区-735bpC/T多态与中国北方汉族妇女EMs、子宫腺肌病、上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer)遗传易感性的关系。方法:本研究采用病例-对照研究方法,病例来源于2002年12月至2006年12月在河北医科大学第四医院妇产科住院行腹腔镜手术或开腹手术治疗的患者,其中内异症271例,腺肌病162例,上皮性卵巢癌210例,所有病例均经病理学确诊。245例健康对照来自同期在同一医院进行健康体检的无关个体。患者的资料由住院病历记载,健康对照的信息由采血者和主管医生直接询问获得。均采集外周静脉血5ml,采用蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)分析方法检测MMP-2的基因型及等位基因分布频率。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P<0.05认为有统计学意义。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表χ~2检验。以非条件Logistic回归法计算表示相对风险度的比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(confidence interval,CI)(年龄作校正)。结果:健康对照组MMP-2等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-weinberg平衡(P﹥0.05)。1 MMP-2基因启动子区-735bpC/T多态性与子宫内膜异位症遗传易感性的关系:内异症组患者C、T等位基因频率分别为76.2%、23.8%,与对照组(76.3%、23.7%)相比没有显著差异(χ2=0.002,P=0.962)。内异症组患者C/C、C/T+ T/T基因型频率分别为58.3%、41.7%(由于T/T基因型频率较低,将C/T与T/T基因型合并),与对照组(57.6%、42.4%)相比也无显著差异(χ~2=0.030,P=0.863)。与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型不增加内异症患者的发病风险, OR值为1.031(95%CI=0.727~1.463)。2 MMP-2基因启动子区-735bpC/T多态性与子宫腺肌病遗传易感性的关系:腺肌病组患者C、T等位基因频率分别为73.8%、26.2%,与对照组相比没有显著差异(χ~2=0.688,P=0.407)。腺肌病组患者C/C、C/T+ T/T基因型频率分别为51.9%、48.1%,与对照组相比也无显著差异(χ~2=1.281,P=0.258)。与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型不增加腺肌病组患者的发病风险,OR值为0.794(95%CI=0.533~1.184)。3 MMP-2基因启动子区-735bpC/T多态性与上皮性卵巢癌遗传易感性的关系:卵巢癌组患者C、T等位基因频率分别为81.0%、19.0%,与对照组相比没有显著差异(χ~2=2.864,P=0.091)。卵巢癌组患者C/C、C/T+ T/T基因型频率分别为66.7%、33.3%,与对照组相比则有显著差异(χ~2=3.978,P=0.046)。与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型可能明显增加卵巢癌组患者的发病风险,经年龄校正的OR值为1.475(95%CI=1.006~2.163)。4以卵巢癌分期作为分层标准:卵巢癌早期患者C/C、C/T+ T/T基因型频率分别为65.9%、34.1%,与晚期患者(67.2%、32.8%)相比没有显著性差异(χ2=0.039,P=0.844)。与早期患者相比,携带C/C基因型的个体不比携带C/T+T/T基因型的个体发生转移的风险高,经年龄校正的OR值为1.060(95%CI=0.594~1.890)。5以卵巢癌病理类型作为分层标准:卵巢浆液性癌患者C/C、C/T+ T/T基因型频率分别为67.5%、32.5%,与粘液性癌(77.8%、22.2%)、宫内膜样癌(66.7%、33.3%)、未分化癌(53.6%、46.4%)相比没有显著性差异(χ2=3.685,df=3,P=0.298)。四种病理类型的基因型频率分别与正常人相比,粘液性癌的基因型分布与正常人相比结果有显著性差异(χ2=4.131,P=0.042,其余χ2值及P值见表8)。与C/T+T/T基因型相比,C/C基因型可能明显增加粘液性卵巢癌的发病风险,经年龄校正的OR值为2.582(95%CI=1.006~6.622)。结论:1 MMP-2启动子区-735bpC/T多态可能与子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发病风险无关。2 MMP-2启动子区-735bpC/T多态可能与上皮性卵巢癌的发病风险有关,与C/T+T/T基因型相比,携带C/C基因型可能增加卵巢癌的发病风险,经年龄校正的OR值为1.475(95%CI=1.006~2.163);但分层分析显示此多态可能与卵巢癌的分期无关,却可能与病理分型相关,即与C/T+T/T基因型相比,携带C/C基因型可能明显增加粘液性卵巢癌的发病风险,经年龄校正的OR值为2.582(95%CI=1.006~6.622)。