2016年美国Intercept制药公司研发的新分子结构的一类新药奥贝胆酸并获得FDA批准。奥贝胆酸是一种法呢醇X受体(FXR)激动剂,是近20年来首个用于临床治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的药品。随着中国的经济水平提高,中国原发性胆汁性肝硬化(PBC)与非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率随之快速增加,对奥贝胆酸的需求也急速增加。Intercept公司对奥贝胆酸专利权将于2022年到期,为降低医疗费用、提高患者生活质量,满足国内临床需求,开发一条适合国情工业化生产的工艺路线具有重要现实意义。本文在已公开报道的合成工艺基础上,选择以来源丰富且廉价的鹅去氧胆酸为原料。其工艺为:1)首先使用1.4倍当量NBS在0℃避光条件下对鹅去氧胆酸7位羟基进行选择性氧化,生成7-氧代石胆酸(III);2)使用浓硫酸催化甲醇与化合物III进行酯化反应,生成3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-24-甲酯(IV);3)氮气保护,在LDA存在条件下,化合物III与三甲基氯硅烷在-45℃反应生成3α,7-二(三甲硅氧基)-6-烯-5β-胆烷酸-24-甲酯(V);4)之后,在-45℃、氮气保护条件下,化合物V和乙醛在三氟化硼乙醚作用下反应生成3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯(VI);5)室温条件下,使用硼氢化钠将化合物VI的羰基还原为羟基,生成3α,7α-二羟基-6-乙烯基-5β-胆烷酸-24-甲酯(VII);6)再使用钯碳进行烯烃加氢反应,生成3α,7α-二羟基-6-乙基-5β-胆烷酸-24-甲酯(VIII);7)最后,在氢氧化钠作用下进行水解反应,得到目标产物奥贝胆酸(6-乙基鹅去氧胆酸,化合物I),经过~1H-NMR、HRMS确认结构,总收率为35.7%。本文使用的方法原料廉价易得、选择性好、路线简单、收率较高、产物后处理简单,具有规模化生产的潜力。