溴代阻燃剂（BFR）作为防火添加剂广泛应用于塑料、纺织品、电子电器设备、电灯插座、水管、保温棉等商用产品的生产过程中用于产品的防火。其中四溴双酚A（TBBPA）是最常见的典型阻燃剂之一,其占据了溴代阻燃剂市场的约60%。但是在产品生产和使用的过程中会有部分TBBPA释放到环境中,有研究发现在电子工业的空气样品、河流水体及沉积物和污水污泥样品中都有四溴双酚A的检出。一些研究报道了TBBPA能在孕妇和哺乳妇女的血清、脐血和母乳等中积累。且由于据报道TBBPA在人类中的半衰期约为两天,生物积累表明母亲在日常生活中长期暴露于此。同时在婴儿血清中检出的TBBPA浓度为母亲中检出的2～5倍,说明了TBBPA暴露在人类发育过程中具有特殊风险。目前已有研究表明TBBPA具有影响神经发育、扰乱内分泌系统、增加肿瘤发生等风险。在本论文的研究中,采用人体肝癌细胞Hep G2细胞株系,通过采用人体血浆中残留的TBBPA浓度来开展了细胞暴露实验,从细胞生理毒性效应及细胞转录组表达变化两个方面,分析了TBBPA长期暴露对职业人群可能造成的健康风险。我们主要研究了在职业暴露人群暴露水平下的低剂量TBBPA长期暴露细胞生理效应,通过测序结果分析了转录组调控差异,开展了通路验证与机制分析。本论文主要的研究内容和结果如下:首先,从细胞增殖、损伤、氧化应激与凋亡四个层面开展了细胞生理毒性效应分析,分析结果表明:长期暴露于低剂量TBBPA,显著促进了Hep G2细胞的增殖活性与迁移活性。连续5代暴露于1 n M TBBPA的细胞增殖活性为空白对照组的1.56倍。此外,长期暴露于TBBPA可使线粒体释放的活性氧（ROS）水平增加一倍,促进腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）基因表达水平的上调,进而促进细胞增殖生存的能力。ROS通过线粒体膜电位（MMP）介导细胞凋亡过程,介导线粒体膜电位上升,线粒体活性增强,细胞处于超极化状态,抑制了细胞的早期凋亡进程,然而,与此同时,长期暴露于TBBPA的细胞中负责调控细胞凋亡相关的化学信号释放的基因含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase-3和Caspase-9表达量上调,最终导致凋亡细胞整体占比增加。表明职业暴露人群暴露水平下的低剂量TBBPA长期暴露即激活了Hep G2细胞的生存自救机制,促进了细胞的增殖活性与线粒体的超极化,与此同时,也对细胞造成了毒性损伤,使得细胞活性氧产生量偏高,诱导释放细胞凋亡的化学信号蛋白的基因表达上调,进而导致凋亡细胞占比上升。其次,开展了职业暴露人群暴露水平下的低剂量的TBBPA长期暴露的Hep G2细胞的转录组测序及结果分析,分析结果表明:低剂量TBBPA长期暴露能够对Hep G2细胞基因表达调控造成干扰,细胞生理过程及细胞组分相关基因的表达调控过程受到影响,也干扰了细胞脂质代谢、维生素代谢、核苷酸代谢及蛋白质代谢相关基因的表达,通过q-PCR检测证实了Ras信号通路被生长因子激活,介导细胞解毒机制,进而延长癌细胞的寿命。同时通过真核转录组测序结果表明TBBPA的内分泌干扰效应与其诱导甲状腺激素及甲旁腺激素受体上调有关q-PCR检测证明TBBPA暴露逐代介导甲状腺激素及甲旁腺激素通路相关基因表达水平上调,且上调水平与暴露周期成比例。TBBPA与甲状腺激素受体拮抗剂（TR Antagonist 1）共暴露5代后明显导致甲状腺激素及甲旁腺激素受体低表达,同时也抑制了Ras通路的激活,证明了低剂量TBBPA的毒性效应与甲状腺激素受体有直接关联。综上所述,本论文分别从细胞生理毒性效应和基因表达水平两个层面研究了典型溴代阻燃剂TBBPA在低剂量暴露情况下对人体代谢系统产生的一系列毒性效应和损伤作用。研究发现在长期暴露于低剂量TBBPA的情况下,人体肝癌细胞Hep G2会产生氧化应激,造成毒性损伤,同时也激活了自身的生存机制,诱导癌基因的高表达,逐代诱导甲状腺激素及甲旁腺激素受体相关基因的高表达。本论文取得的研究结果揭示了对于人体日常暴露水平的TBBPA情况下存在的健康暴露风险,并为典型毒害污染物对人体的长期暴露毒性和毒害作用机制的研究提供一定的借鉴意义。