研究背景：银屑病（OMIM:＃177900）是一种常见的、以皮肤红斑、鳞屑为主要临床特征、由免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其呈多基因遗传模式，由基因组多个微效基因与环境因素共同作用导致，在人群中发病率为0.47~2.5％。银屑病易复发、难根治，严重影响患者生存和生活质量，是皮肤科最为常见的复杂疾病之一。遗传流行病学调查揭示了银屑病的家族聚集现象及其多基因遗传模式，以家系为基础的全基因组连锁分析发现人类基因组中存在银屑病多个易感区域（PSORS1-9），候选基因关联研究等成功鉴定出银屑病多个易感基因（如HLA-CW06、IL-15、MGST2等）。近年来，随着国际人类基因组单体型图计划（The International HapMap Project，简称HapMap计划）的完成和高通量基因分型技术的发展和成熟，全基因组关联研究（Genome-wide Association Study, GWAS）逐渐成为研究复杂疾病易感基因最常用的方法之一。包括本课题组在内的多个研究小组在多种族大样本量病例中对银屑病易感基因开展了GWASs，发现了银屑病40余个新的易感基因／信号，有效地揭示了银屑病的遗传学病因。然而，有研究表明， GWASs中这些易感基因的发现仅能解释银屑病的部分遗传背景，银屑病GWAS中存在“遗传性缺失”现象，表明GWAS数据中还存在未知的基因变异与银屑病相关。如果充分利用和挖掘GWAS数据，发现和鉴定这些未知的易感基因，揭示银屑病GWAS中“遗传性缺失”现象，已成为银屑病易感基因研究的重点和难点。　　研究目的：通过整合和挖掘银屑病GWAS数据，全面地描绘银屑病多基因遗传的结构和特点，发现银屑病新的易感基因，揭示银屑病GWAS中的“遗传性缺失”。　　研究方法：对本课题组建立的汉族人银屑病GWAS数据（1,139例患者和1,132例正常对照）进行混合线性模型分析，对GWAS数据下银屑病的多基因遗传的结构和特点进行全面描绘，量化银屑病GWAS中“遗传性缺失”的大小。开展多中心、多种族的银屑病全基因组关联研究荟萃分析（Genome-Wide Meta Analysis， GWMA），对5个高加索人群（3,496病例和5,186对照）和2个汉族人群（1,588病例和3,546对照）银屑病病例-对照GWASs数据进行meta分析，并在独立大样本中（高加索人群：5,134例患者和5,633例对照；汉族人群：5,151例患者和5,152例对照）进行验证，利用卡方检验和条件Logistic回归分析等，鉴定银屑病新的易感基因和独立易感信号，进一步揭示银屑病 GWAS的“遗传性缺失”。通过比较45个银屑病易感位点在汉族和高加索人群中的关联研究结果，对银屑病遗传易感性的种族异质性开展较为全面的研究。对汉族人银屑病和精神分裂症（746例精神分裂症患者和544例正常对照）的GWASs数据合并分析，利用混合线性模型探寻银屑病与精神分裂症的共遗传和共遗传的特点，对合并样本进行卡方检验，构建LASSO和Logistic逐步回归模型，鉴定银屑病与精神分裂症的共同易感基因，采用基因集富集分析对这两种疾病共同的生物学发病通路进行探讨。　　研究结果：在2,271例汉族人银屑病GWAS数据中，发现银屑病34.9%的易患性可由其中的常见变异捕获（s.e.=6.0％, P=9×10-9），而且其中>80％的易患性是由最小等位基因频率>5％的较为常见的遗传变异所解释；本课题组GWAS前期发现的12个易感信号仅能解释银屑病易患性的14.1%（s.e.=1.0%, P<10-9），证实和量化了银屑病GWAS中“遗传性缺失”。发现银屑病符合典型的多基因遗传模式，且每条常染色体所捕获的银屑病易患性与染色体的长度正相关（R2=0.27, P＝0.01），而其中6号染色体对银屑病的易患性起主要作用（h2=13.2%, s.e.=2.0%,P<10-9）。　　完成了目前国际最大的银屑病GWMA，纳入美国、加拿大、瑞典、中国和新加坡的7个银屑病GWASs，研究初筛样本达到5,084例银屑病患者和8,732例对照。在21,070独立病例－对照样本中，对43个初筛分析发现的潜在易感基因信号进行验证，发现银屑病4个新的易感基因信号（TP63，rs28512356, OR=1.17,95%CI:1.11-1.24, P=4.31×10-8；RUNX1，rs8128234, OR=1.17,95%CI:1.11-1.23, P=8.7×10-9；LOC144817， rs9533962, OR=1.12,95%CI:1.08-1.15, P=7.53×10-11和COG6， rs34394770, OR=1.16,95%CI:1.10-1.22, P=2.65×10-8），在已知的银屑病易感区域内发现3个新的独立易感信号（IFIH1, rs3747517, ORcondition=0.78,95%CI:0.73-0.82, Pcondition=1.52×10-18; IL12B, rs2853694, ORcondition=1.23,95%CI:1.16-1.29,Pcondition=3.79×10-10;rs4921493,ORcondition=1.23,95%CI:1.17-1.29,Pcondition=6.80×10-13）。对银屑病45个易感基因区域／信号在汉族和高加索种族银屑病GWAS数据中的最小等位基因频率、对银屑病发病风险的作用大小和显著性水平等进行比较，发现其中27个易感信号呈现种族一致性，12个易感位点存在种族异质性。　　对3,561例样本的汉族人银屑病和精神分裂症的GWASs数据进行混合线性模型分析，揭示了银屑病和精神分裂症多基因遗传的结构和特点，发现两者之间存在共遗传（rgSNP=21%）；合并两种疾病数据发现，29％的疾病易患性可由基因组常见变异捕获（s.e.=5.0%, P=2.00×10-8）；利用LASSO和Logistic逐步回归分析在合并数据的HLA区域发现5个与银屑病和精神分裂症相关的易感信号(Passociation<5.00×10-8)，而且这5个易感信号对疾病的发病风险具有累积效应（P<2.00×10-16）。全基因组基因集富集分析发现，银屑病和精神分裂症的共同易感基因主要通过影响抗原递呈和细胞钙离子通道的生物学功能而影响疾病发生和发展。　　研究结论：银屑病符合典型的多基因遗传模式，人类基因组中存在与银屑病相关的常见变异，对其发病起微效作用；银屑病GWAS中存在显著的“遗传性缺失”，通过增加实验样本量等可发现银屑病更多新的易感基因。该发现对揭示银屑病遗传学病因，阐明银屑病种族异质性，研发银屑病的靶向治疗药物等具有重要科学价值。