4-色满酮类化合物具有广泛的生物活性,其中3-位引入硝基的4-色满酮对多种癌细胞具有良好的抑制增殖作用,并能显著抑制DNA甲基转移酶、氨基肽酶N和端粒酶等的活性,显示出其对治疗癌症包括晚期癌症的潜在意义和前景。本论文围绕新型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成和抗肿瘤活性开展如下研究工作:第一部分:2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的非对映选择性合成1、从邻羟基苯甲醛、硝基烷烃和丙炔酸酯出发,发展了一种方便地构建2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的合成方法。在关键步骤分子内Michael环化反应中,成功实现了叔丁醇钾催化的高效、高非对映选择性合成,反应具有良好的底物普适性;经X-射线单晶衍射分析,确定了该反应优势产物的相对构型并初步探讨了反应机理;反应可以实施克级规模放大。2、应用新发展的合成方法,以最高达20:1以上的d.r.值,非对映选择性地构建了系列新型外消旋2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮;并通过2-位取代基上酯基的官能团转化,得到了2-位取代基链端含羧基、羟基、酰胺等不同官能团的3-硝基-4-色满酮。从新方法的主产物获得21对新结构外消旋多取代4-色满酮,为后续的生物活性筛选提供了基础。第二部分:2-（烷氧/胺）甲酰甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的设计、合成及其抗前列腺癌活性研究1、系列肿瘤细胞增殖抑制活性结果显示,部分新结构对人前列腺癌细胞具有抑制活性,且对人成纤维细胞HAF未见明显毒性。基于该结果设计了68对新的外消旋2-（烷氧/胺）甲酰甲基-3-烷基3-硝基-4-色满酮,并应用第一部分发展的新合成方法获得反式主产物,再经衍生化和结构修饰成功得到所有目标产物。2、测试了新结构对AR（雄激素受体）阴性前列腺癌细胞DU145、PC3/PC3M的体外抗增殖活性,总结了初步的构效关系:A区酰胺衍生物比相应的酯具有更显著的活性,酰胺N上烷基取代较芳基或不饱和烃基取代有利,长链优于短链,支链烷基和环烷基活性优于直链烷基。B区引入吸电子基取代基时比引入给电子基时对活性更有利。C区3-位硝基对保持活性可能是重要的;3-位烷基取代基碳链增长时活性降低。3、新合成方法获得的主要产物（反式）的活性比次要产物（顺式）好。AR阴性前列腺癌细胞株比AR阳性细胞株对70更敏感。除6-溴取代的74外,所有新结构对HAF细胞未见明显毒性。4、70对DU145细胞的克隆形成和迁移有一定的抑制效果,能阻滞细胞周期于S期,且能诱导细胞凋亡。70对动物源荷瘤小鼠肿瘤抑制有效。人源荷瘤小鼠肿瘤动物试验目前正在进行中。第三部分:2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的不对称合成初探外消旋体70的对映体之间存在显著生物活性差异,表明对该类化合物进行不对称合成具有潜在价值。以邻位为烷氧羰基乙烯基醚结构的α-硝基芳基酮为底物,发展了一种通过手性硫脲小分子催化的高效、高对映选择性合成含2,3-双手性中心（其中一个为季碳中心）的2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的方法,对映选择性最高可达94%ee。X-射线单晶衍射确定了化合物ent-86A的绝对构型。以上三部分的研究结果丰富了2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成方法,实现了非对映选择性和对映选择性控制;获得的新类型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮及其衍生物具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性,且绝大多数对人正常细胞HAF未见明显毒性;初步构效关系研究揭示了该类结构的活性敏感位点,显示出进一步结构优化的潜力。这些研究结果为基于3-硝基-4-色满酮骨架结构的创新药物先导物发现积累了一定基础。