贵金属纳米酶的构建及在肿瘤治疗中的应用

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肿瘤细胞生长代谢机制复杂,潜伏周期长且逃逸免疫系统识别的特性,使得肿瘤治疗一直是困扰研究者的难题。另外,肿瘤的发病率和死亡率一直居高不下,甚至有逐年增长的趋势。目前,肿瘤治疗的方式多种多样,日新月异,但是单一的治疗方法对于治愈肿瘤远远不够。针对这一困境,研究者们提出了联合治疗的策略,这为治愈肿瘤带来了曙光。联合治疗旨在多种治疗方式协同作用,以达到“1+1>2”的治疗效果。但是操作过程复杂,多次给药毒性问题限制了联合治疗的实际应用。因此,将多种治疗方式“一体化”是克服这些难题的有效策略。此外,肿瘤微环境与正常组织具有明显差异,利用肿瘤微环境的特性来实现肿瘤治疗目的或增强肿瘤治疗效果是当前肿瘤治疗领域的热门。而贵金属纳米酶由于类似天然酶的催化性能且稳定性高的优点受到了研究者的青睐。他们基于贵金属纳米酶的催化活性和肿瘤内源性物质设计一系列级联催化反应来破坏肿瘤微环境稳态,导致肿瘤细胞死亡。总之,基于纳米酶的酶活性,设计酶催化增强的多功能贵金属纳米酶对于增强肿瘤联合治疗效果减少副作用是可行的。本文设计合成了多酶活性的PdPtCu纳米酶和单酶活性的PtBi纳米酶,基于其酶活性构建多功能纳米治疗复合材料,并对于肿瘤细胞的治疗效果进行了研究。具体研究内容如下:(1)使用溶剂热法合成具有多酶活性的PdPtCu纳米酶,然后使用盐酸刻蚀形成孔状结构的PdPtCu纳米酶。刻蚀PdPtCu纳米酶负载免疫检查点抑制剂-吲哚胺-2,3双加氧酶抑制剂(NLG919),随后使用牛血清白蛋白(BSA)修饰改善其水溶性。利用蛋白质上的氨基与光敏剂Ce6以及内质网靶向分子ER连接,制备多功能纳米治疗复合材料(PdPtCu/NLG919@BSA-Ce6/ER)。PdPtCu纳米酶具有过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶三种类酶活性,不仅通过H2O2降解增强光动力治疗,而且消耗GSH产生·OH用于化学动力学治疗。其次,PdPtCu纳米酶在1064 nm照射下具有良好的光热效果。因此,在ER引导下纳米颗粒到达肿瘤细胞的内质网,化学动力学、光动力、光热治疗协同作用引起强烈的内质网应激,激发抗肿瘤免疫反应。同时,NLG919阻断肿瘤的免疫逃逸,使之被T细胞识别,从而达到多模式治疗肿瘤的目的。(2)通过简单的一锅水热法制备了具有类过氧化氢酶活性和光热特性的PtBi贵金属纳米酶。使用两亲性胶束DSPE-PEG改性后,构建PtBi-DSPE-PEG纳米复合材料。然后探索了其表面修饰Ce6或葡萄糖氧化酶的研究,表明基于PtBi的纳米复合材料具有构建联合治疗系统的潜力。此外,我们接下来探索了纳米复合材料负载小分子药物(NLG919)的研究,表明基于PtBi的纳米复合材料可用于小分子药物递送系统设计。细胞实验表明PtBi-DSPE-PEG纳米复合材料具有良好的类过氧化氢酶活性和光热治疗效果。这一纳米复合材料有望进一步功能化修饰用于多模式“一体化”治疗的研究。
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