研究背景心力衰竭是心血管疾病的终末阶段,长期以来,心力衰竭以死亡率高、危害严重等特点备受关注。扩张型心肌病是导致心力衰竭极其重要的病因之一,其患病人群心力衰竭发病早且进展迅速,临床结局多为心脏移植。2016年欧洲心脏病立场声明将其定义为:扩张型心肌病是一类以心室扩大及收缩功能减低为主要特征的心肌病,发病时需排除冠心病与其他加重心脏负荷的疾病（如高血压,心脏瓣膜病,先天性心脏病等）。遗传因素是扩张型心肌病,尤其是家族性扩张型心肌病的重要病因。扩张型心肌病中约有15%-25%的患者可以检测到致病基因突变,而这一比例在家族性扩张型心肌病患者中可高达40%。缺血性心肌病是心力衰竭另一个重要的病因。缺血性心肌病是一类因缺血导致心肌损伤继而心脏泵血功能下降的疾病。冠心病是缺血性心肌病最常见的病因。而且,相较于非缺血导致的心力衰竭,冠心病导致的心力衰竭预后更差。因此,考虑到缺血导致的心力衰竭与非缺血导致的心力衰竭的不同治疗策略与长期预后,提出了缺血性心肌病的概念。缺血性心肌病区别于非缺血性心肌病的治疗方式主要在于是否采用介入手术治疗。根据冠心病缺血导致心肌病的理论:缺血性心肌病是心脏缺血导致部分心肌细胞死亡继而发生心脏重塑导致的,但是部分心肌细胞在缺血过程中并未死亡,而是进入休眠状态,当血流恢复后,又可以恢复正常功能,而CABG手术正是通过恢复心肌血供发挥作用的。因此,可以推测缺血区心肌活性越高的患者,其在CABG手术中获益越大。基于这样的假设,Rory等人以及Julio先后设计了一项观察性临床试验和一项随机对照临床试验,两项临床试验均未发现心肌活性与缺血性心肌病患者长期临床预后有关。这说明缺血性心肌病不是单纯的病因导致的。同时,我们在临床实践中观察到,部分诊断为缺血性心肌病的患者以及少数冠心病患者伴有心脏显著扩大的临床表现,这部分心脏扩大的患者与扩张型心肌病患者表现极为相似。针对这部分患者,我们提出了“冠心病合并心脏扩大”的新概念。本研究旨在探讨冠心病合并心脏扩大与扩张型心肌病遗传背景的关系,为缺血性心肌病的精准医学研究提供新的诊疗依据。研究方法本研究是一项以华中科技大学同济医学院附属同济医院为中心的病例对照研究,从2007年7月至2018年12月,共计纳入588名扩张型心肌病患者,413名冠心病合并心脏扩大患者以及414名健康对照人群,并对全部受试者进行全外显子组测序。我们筛选出最小等位基因频率大于0.05的变异位点对人群进行主成分分析,发现受试者具有相似的人群结构。通过亲缘关系分析排除了一名正常对照组患者。蛋白质同源建模的蛋白质序列来自NCBI数据库,通过对蛋白质序列进行预测,将蛋白质分成不同的结构域,每个结构域使用I-TASSER分别建模。Chimera用于可视化建模后的蛋白质三维结构。本研究的统计分析均使用R语言或SPSS 22.0,P值是否小于0.05用于判断结果是否具有统计学差异。研究结果扩张型心肌病组平均年龄为55.72岁（最高年龄89岁,最低年龄20岁）,而冠心病合并心脏扩大组平均年龄为61.56岁（最高年龄86岁,最低年龄19岁）,健康对照组平均年龄为66.09岁（最高年龄91岁,最低年龄50岁）。根据GATK的变异获取流程,我们总共在研究人群中发现2197535个变异。然后我们在14个扩张型心肌病致病基因中筛选得到3917个变异（扩张型心肌病组携带1790个变异,冠心病合并心脏扩大组携带2016个变异,对照组携带1990个变异）。根据2018年6月版本的Clin Var数据库,我们在研究人群中发现5个致病变异位点和7个可能致病变异位点。研究人群中有37名受试者携带了至少一个变异位点,包括11名（2.7%）冠心病合并心脏扩大患者,23名（4.0%）扩张型心肌病患者以及3名（0.7%）健康对照受试者（P=0.031）。同时,我们采用国际变异位点评判的通用标准ACMG标准对全部变异位点进一步评估,在研究人群中发现60个变异位点达到了可能致病的标准,该60个变异位点分布于80个携带者上,其中冠心病合并心脏扩大患者23名（5.6%）,扩张型心肌病患者49名（8.3%）,对照组人群8名（1.9%）。缺血性心肌病组携带者的比例略低于扩张型心肌病组,但显著高于对照组携带者比例（P=0.009）。研究结论冠心病合并心脏扩大是一类与遗传因素相关的复杂疾病,而且与扩张型心肌病具有相似的遗传背景,但是基因变异谱与扩张型心肌病有所区别;扩张型心肌病相关基因上的可能致病变异增加冠心病合并心脏扩大的发病风险,以MYH7基因上的错义变异为主;本研究发现一名诊断为“缺血性心肌病”的患者,其携带RBM20基因的已知致病变异,是冠心病合并扩张型心肌病。