硝基化合物普遍存在于天然活性化合物中,是合成各种药物、染料以及农药等化合物的重要中间体。近几年,通过碳氮键偶联制备硝基化合物是除了使用强酸或者混合强酸之外最常用的合成硝基化合物的方法。在各种偶联反应中,例如Chan–Evans–Lam偶联反应、Suzuki偶联反应,有机硼化合物是重要的合成原料。常用的有机硼化合物包括有机硼酸、有机硼酸酯,有机硼酸的活性较有机硼酸酯高,有机硼酸酯的稳定性较好。有机硼酸酯在通过碳氢活化对含邻、对位导向基团的芳烃进行间位硝化的研究中占有十分重要的地位。我们的实验成果主要包括以下三个部分。1.过渡金属铱催化1,3-二取代芳香族化合物特异性间位碳氢活化碳氢键活化反应在有机合成中具有十分重要的地位,活化的碳氢键可以转化成碳碳键、碳氮键、碳卤键、碳硫键、碳磷键、碳氧键等。以前活化碳氢键可通过加入金属螯合剂（多磷酸盐、卟啉类、冠醚类等等）、合成格氏试剂、利用重金属催化活化等方法。1999年,Hartwig及其团队发现金属催化的硼化反应可以活化底物中位阻较小位点的碳氢键。利用金属铱催化活化芳香族碳氢键的机理已经被Hartwig在2010年证实（见第二章,Scheme 2-5）其中合成重要的催化中间体1-15是金属铱催化1,3-二取代芳香族化合物特异性间位碳氢活化反应机理中十分关键的一个步骤。此后,Hartwig以及其他的科学家们又对杂环化合物的碳氢活化进行了研究,研究表明催化活化杂环化合物的产率一般比苯环的产率低,主要原因是杂原子与金属活化中心相连抑制了一部分催化剂的反应活性,所以我们在催化活化杂环化合物时使用的催化剂和配体的量是催化活化苯环时的3倍。不同结构和性质的杂环化合物催化活化的反应位点不同,例如五元杂环（呋喃、噻吩、吡咯）、苯并五元环（苯并呋喃、苯并噻吩）主要活化2位上的碳氢键,苯并六元环则主要活化3位的碳氢键。不同结构与性质的化合物催化碳氢键活化的位点不同,我们对此进行了理论和实验的研究。我们选择甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体作为催化碳氢活化反应的催化剂,4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶是反应的配体,双联频哪醇硼酸酯作为反应的硼化试剂。甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体和4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶对氧气以及水都十分敏感,存放以及使用时最好在手套箱中进行,投料过程以及反应进行过程中若不慎使催化剂和配体与水和氧气接触,会使催化剂和配体失活,从而导致实验失败。因此硼化反应的整个操作过程与反应过程都需要无水、无氧的环境。首先,将甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体（1.65 mg,0.25 mol%）、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶（1.35mg,0.5 mol%）、双联频哪醇硼酸酯（178 mg,0.70 mmol）一起加入到圆底烧瓶中,然后加入2 m L的干燥四氢呋喃,轻轻摇晃,溶液从无色变成红棕色液体,然后加入催化活化的底物,最后在80 ^oC的条件下反应24个小时,反应完成后不需要纯化,只需要浓缩后进行核磁验证。我们的实验结果与Hartwig的报道结果相差不大。底物为多元环化合物时,例如萘、菲,反应得到碳氢活化的混合物,主要是多元环化合物没有位阻限制,同时暴露两个以上的碳氢活化位点,即使通过调整和严格控制双联频哪醇硼酸酯的量也很难得到单一位点碳氢活化产物,例如催化活化萘时一般得到1-39,1-40与1-41的混合物。对于催化活化吡啶化合物的碳氢键,一般活化位点受到氮原子电子效应和空间位阻的双重影响,产率比硼化苯环的产率低。3-氯吡啶的硼化产率明显高于2-氯吡啶的硼化产率,可能是因为2位的取代物位阻过大阻止配体与催化剂连接形成具有催化活性的中间体1-15,具体原因尚待证实。2.硝化试剂与粗硼化产物合成特异性间位硝化的硝基化合物硝基化合物在有机合成中占有十分重要的地位,无论是在合成染料、药物、农药、有机高分子材料等化合物的应用中还是在官能团的转化过程中都是十分重要的。而目前在化工厂以及农药厂等工业生产中,主要通过混合强酸的氧化来制备硝基化合物。此方法不仅对设备存在不可逆转的损耗,而且不能得到单一特定位点的硝化产物,由于得到的混合物性质相近很难通过分离进行纯化。如果要得到硝化的杂环化合物更是需要苛刻极端的条件,甚至有些杂环化合物即使条件极端,反应也需要很长时间甚至不反应。最近几年来,很多化学家（Nachiketa Chatterjee,Min Jiang,Rammohan R.Yadav）为了解决这一问题提供了很多方法。例如金属钌作为催化剂催化带有定位基的底物、金属催化邻位硝化预处理过的底物、钯碳催化硝化等方法。但这些方法由于底物应用范围小、操作步骤不够简便等种种原因无法应用在工厂生产过程中。我们基于Chan–Evans–Lam偶联反应并与碳氢活化的硼化反应联合使用一锅法从而得到单一特定位点的硝基化合物。通过核磁验证的粗硼化产物在催化剂的作用下直接与硝化试剂反应得到间位硝化的硝基化合物。由于此反应类似于Chan–Evans–Lam偶联反应,所以我们的催化剂选定为二价金属铜,我们筛选了一系列的铜金属催化剂（醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、氧化铜、氧化亚铜等）、硝化试剂（亚硝酸钠、亚硝酸银、亚硝酸钾、四丁基硝酸铵）、溶剂（二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺等）、反应温度（室温、40 ^oC、60 ^oC、80 ^oC）和碱（吡啶、三乙胺、氨水）（见第二章Table 2-1）,最后确定的最优条件是:无水醋酸铜、亚硝酸钠、干燥乙腈、三乙胺在80 ^oC反应12个小时。随后我们又用得到的优化条件进行了底物的扩展（见第二章Table 2-2,Table 2-3,Table 2-4）,从中我们发现如果底物中带有邻、对位取代基的底物可以得到较好的产率,并将此方法再应用到硝化杂环化合物以及复杂化合物的反应时产率也很好。特定单一位点硝化吡啶、喹啉、芘弥补了当前硝化杂环化合物的方法,特定单一位点硝化生育酚烟酸酯弥补了当前后期修饰天然化合物的方法。我们在优化条件的过程中发现,使用干燥的乙腈以及控制整个反应体系的碱的浓度是产率达到70%的关键,反应中若使用普通的乙腈会加大去硼化产物的产率,碱的浓度过大会提高联二苯衍生物的产率。这件事情引起了我们的兴趣,我们同时也进行了产生联二苯衍生物条件的筛选,金属铜为催化剂,联合碳氢活化的硼化反应使用一锅法得到一系列的联二苯衍生物。我们对此硝化方法的机理进行了研究,应该不是自由基的反应机理,因为加入自由基抑制剂对反应的结果没有任何影响。但具体的反应机理仍然需要我们进一步的探索。3.硝基化合物在有机合成中的应用最近几年来,硝基化合物在药物合成中的应用越来越多（见第一章,Scheme1-10）。这些大部分都是最近十几年来经FDA批准上市的药物。最近几年来利用联合碳氢活化的方法得到相应的特定位点取代的反应越来越受到大家的重视（见第一章Scheme 1-2）。这种联合两个反应,过程中不需要纯化的方法,对筛选条件提出更高的要求,也更具挑战性。Rajavel Srinivasan在2014年利用此方法合成了一系列的N-aryl-1,2,3-triazoles,以简单的1-氯-3-甲氧基苯为反应的底物,首先经过碳氢硼化得到间位硼化的粗产物,实现了选择性间位活化,然后与叠氮化钠反应得到相应的叠氮化合物,此反应的反应条件是经过一系列的实验筛选得到的,最后是一个点击化学的反应,叠氮化合物的粗品与苯乙炔反应得到相应的N-aryl-1,2,3-triazoles.该文章的发表让我们对一锅反应更为感兴趣了,所谓一锅法是从简单的化合物出发中间不进行中间体的分离从而得到结构复杂的化合物的方法。此方法不仅经济而且对环境友好。因此我们利用碳氢活化与硝化的一锅反应合成了一系列的硝基化合物。并且对硝基化合物的应用产生了浓厚的兴趣,我们在扩大反应的规模时合成了常用于治疗慢性髓细胞白血病的药物尼洛替尼的重要中间体2-22。慢性髓细胞白血病是我国慢性白血病的主要病种,病程发展较慢,最后转入急性白血病死亡。尼洛替尼可以抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的活性,从而实现治疗慢性髓细胞白血病的目的。伊马替尼也就是我们常说的格列宁与尼洛替尼一起使用可以减少由于长期服用伊马替尼产生的抗药性。合成的硝基化合物可以转化成相应的氨基或者把氨基保护起来的化合物。通过常用的钯碳与氢气还原将硝基化合物转化成氨基,1 mol的1,3-二氯-5-硝基苯粗品与19.2 mg的钯碳在氢气的压力下室温搅拌反应12个小时,经过核磁验证得到1,3-二氯苯胺。在2015,Phil S.Baran报道硝基化合物可以与烯烃化合物反应得到一系列相应的Baran’s animation产物。该反应首先用1 mol的1,3-二氯-5-硝基苯粗品与乙酰丙酮三价铁复合物Fe（acac）₃（106 mg,0.3 mmol）在Et OH（5m L,0.4 M）中混合,然后加入2,3-二甲基-1-丁烯（288μL,3.0 mol）、苯硅烷（246μL,2.0 mol）在60 ^oC条件下搅拌,一小时后反应降至室温加入锌粉（1.3g,20 mmol）、盐酸（10 m L,2 N）再在60 ^oC条件下搅拌一个小时,反应完成降至室温,经过过滤、中和、萃取、纯化得到Baran’s animation产物。总的来说,我们将硝化反应与碳氢活化硼化反应联合,使用一锅法得到间位硝化的硝基化合物,此方法得到的硝基化合物不经过分离纯化同样使用一锅法通过还原反应和Baran’s animation反应得到相应的产物。此方法对合成常用药物尼洛替尼的重要中间体以及对复杂化合物的后期修饰都具有十分重要的作用。