【摘 要】
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RIG-I-MAVS介导的抗病毒天然免疫反应,对于机体抵御病原体入侵发挥了非常重要的作用。RIG-I识别胞质中的RNA后,从自抑制状态转变为激活状态。这种状态的转变除了需要可识别的RNA,还需要哪些蛋白因子一直是领域内研究的热点。已有研究主要集中在宿主或病原体蛋白通过相互作用或者翻译后修饰对RIG-I活性的调节,其中有关RIG-I泛素化修饰激活的研究结果一直存在争议。我们实验室之前的工作揭示在人源
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院分子细胞科学卓越创新中心)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院分子细胞科学卓越创新中心)
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RIG-I-MAVS介导的抗病毒天然免疫反应,对于机体抵御病原体入侵发挥了非常重要的作用。RIG-I识别胞质中的RNA后,从自抑制状态转变为激活状态。这种状态的转变除了需要可识别的RNA,还需要哪些蛋白因子一直是领域内研究的热点。已有研究主要集中在宿主或病原体蛋白通过相互作用或者翻译后修饰对RIG-I活性的调节,其中有关RIG-I泛素化修饰激活的研究结果一直存在争议。我们实验室之前的工作揭示在人源细胞中,泛素结合酶Ube2D3或Ube2N与泛素连接酶Riplet一起介导RIG-I的激活,Ube2D3和Ube2N在功能上是冗余的。然而Ube2D3和Ube2N介导何种链接形式的泛素链参与这一激活过程,以及在小鼠中是否需要Ube2D3或Ube2N来介导RIG-I的泛素化激活等相关机制,都有待进一步探究。在本论文中,我们首先在小鼠原代细胞（MEF,PEM和BMDM）中研究,发现Ube2N-Riplet而不是Ube2D3-Riplet负责RIG-I的泛素化激活。对于人源细胞,我们利用体外重构的系统,发现Ube2D3介导RIG-I发生K63位链接的泛素化,而Ube2N介导非锚定形式的K63位链接多聚泛素链的形成,从而促进RIG-I的激活。RIG-I激活后介导关键信号蛋白MAVS发生寡聚化,进而招募下游信号分子,激活TBK1和IKK,促使转录因子IRF3和NF-κB激活而入核调控I型干扰素的表达,最终达到抵御病原体的目的。实验室之前的研究成果表明,MAVS分子内部可划分出3个区域（Region I/II/III）来介导下游信号支路的激活,Region I/II可以特异地激活IKK/NF-κB,而Region III则负责激活TBK1/IRF3。Region III激活下游信号支路的具体机制有待进一步探究。我们在本论文中利用可以自发形成四聚体的MAVS-Region III-GCN tetramer重组蛋白,并结合体外生化实验,鉴定发现一个调控因子TRAF3IP3。通过进一步的研究,我们发现TRAF3IP3既可以特异性地与激活状态的MAVS-Region III相互作用,也可以结合TRAF3。细胞在刺激的条件下,缺失TRAF3IP3会抑制IFNB和ISG54的激活,而对于IL6的诱导表达则没有影响。后续研究表明,RNA病毒刺激之后,TRAF3IP3会更多地聚集到线粒体,与激活态的MAVS相互作用,促进MAVS招募下游的信号分子TRAF3,从而对MAVS介导的TBK1/IRF3支路起到促进作用。综上,本论文从RIG-I的泛素化激活和MAVS介导TBK1/IRF3支路激活两个方面研究来完善对RIG-I-MAVS介导的抗病毒天然免疫反应的认识,这为后续探究MAVS-region I/II激活IKK/NF-κB支路的分子机制奠定了坚实的基础,也为RIG-I和MAVS突变造成的自身免疫疾病相关的研究提供了理论依据。
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