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目的:(1)通过研究哌甲酯(MPH)及托莫西汀(ATX)治疗前后注意缺陷多动障碍(ADHD)儿童下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的功能状态,探讨HPA轴在ADHD儿童疾病的发生中的作用。(2)通过研究六羟多巴(6-OHDA)构建的ADHD模型大鼠HPA轴的功能状态及糖皮质激素受体(GR)表达情况,进一步探讨HPA轴在ADHD发生中的作用,同时探讨MPH及ATX对ADHD模型大鼠HPA轴的影响。方法:(1)采用前瞻、双盲、随机对照研究方法,111例6～14岁ADHD男童根据美国《精神病诊断与统计手册》(第4版)(DSM-IV)ADHD诊断和分型标准,其中注意缺陷为主型(ADHD-I)33例,多动-冲动为主型(ADHD-HI) 30例,混合型(ADHD-C)48例,对照组为年龄匹配健康男童35名。31例ADHD儿童随机给予MPH治疗和ATX治疗,于治疗前和治疗后1个月进行皮质醇测定。血浆皮质醇测定采用全自动微粒酶免疫分析法,于上午8:00空腹进行。(2)同窝SD雄性乳鼠随机分为ADHD模型鼠及正常对照组,利用6-OHDA损伤生后5天(P5)SD乳鼠的多巴胺系统构建ADHD模型。ADHD组大鼠根据行为学结果随机分为哌甲酯组(MPH组,n=18)、托莫西汀组(ATX组,n=18)和未用药组(n=17)。各组大鼠分别于P24予以等体积的MPH 6.25 mg/kg.d (MPH组)、ATX 4 mg/kg.d(ATX组)或生理盐水10ml/kg,d(未用药组及正常对照组)灌胃,持续7d。用药前(P21)和用药后(P30)分别用开场实验及lat迷宫评价大鼠多动和注意行为。应激采用猫应激实验。血浆皮质醇及GR检测分别采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法及非生物素二步免疫组化法。结果:(1)ADHD各组血浆皮质醇水平(236.12±109.77nmol/L)均较对照组(353.32±112.75nmol/L)明显降低(P<0.01)。ADHD-HI组(177.62±62.99 nmol/L )下降程度较ADHD-I组( 246.71±129.27nmol/L,P<0.05 )及ADHD-C组(265.41±106.00nmol/L,P<0.01)为著。31例ADHD男童,经治疗后,其皮质醇浓度(249.84±87.86nmol/L)高于治疗前(164.94±48.98nmol/L,P<0.01),而治疗后符合DSM-IV的症状数中位数(四分位数间距)M(QR)为10(3)分低于治疗前12(4)分,P<0.01。(2)用药前开场试验中,MPH组大鼠跨越格子数及直立次数分别为(78.50±27.48)个和(34.17±13.39)次、ATX组分别为(76.83±20.77)个和(32.00±14.75)次、未用药组分别为(78.41±25.51)个和(35.12±10.99)次均较正常对照组(45.58±11.88)个和(15.26±6.28)次明显增多(P<0.01)。用药后,MPH组、ATX组大鼠跨越格子数分别为(49.64±16.08)、(48.13±17.64)个均较未用药组(62.62±21.33)个明显减少(P<0.05);用药后MPH组、ATX组大鼠直立次数分别为(19.29±8.37)和(18.50±7.74)次亦较未用药组(28.23±10.07)次显著减少(P<0.01)。lat迷宫试验显示,用药前MPH组大鼠穿越角落数及直立次数分别为(84.89±26.06)个,(89.17±31.72)次;ATX组分别为(85.06±28.08)个和(81.06±36.45)次、未用药组分别为(82.65±27.11)个和(88.06±32.28)次均较正常对照组(40.63±7.24个,43.79±10.78次)明显增多(P<0.01);用药后,MPH组、ATX组大鼠穿越角落数分别为(51.00±19.77)与(53.25±16.83)个均较未用药组(71.00±22.59)个明显少(P<0.05);直立次数MPH组为(47.00±19.75)次、ATX组为(50.75±20.86)次与未用药组(77.62±20.70)次比较,显著减少(P<0.01)。MPH组、ATX组、未用药组以及正常对照组大鼠应激前血清皮质醇水平分别为(212.89±94.11)、(198.17±92.63)、(231.88±107.33)和(210.11±96.84)ng/mL,相互比较无统计学意义(P>0.05)。应激后,MPH组、ATX组、未用药组血清皮质醇水平分别为(192.73±113.86)、(177.19±97.65)、(200.43±120.5)ng/mL三组比较无明显统计学意义(P>0.05),但均较与正常对照组(315.31±113.34)ng/mL明显降低(P<0.01);用药后,MPH组和ATX组大鼠血清皮质醇水平分别为(281.71±102.07)和(274.75±95.03)与未用药组(198.38±108.66)ng/mL比较显著增高(P<0.05)。MPH组、ATX组及未用药组海马GR免疫组化积分光密度值(IOD)分别为(81.42±25.19)、(76.65±25.47)和(85.63±28.50),较正常对照组(173.42±29.33)明显下降(P <0.01),而在额叶皮层,MPH组、ATX组及未用药组海马GR免疫组化IOD分别为(36.27±7.97)、(33.52±11.40)和(38.49±10.55),与正常对照组(35.83±9.85)进行比较,无明显统计学意义(P>0.05)。结论:(1)在非应激状态下ADHD儿童存在着HPA轴调节功能障碍,这可能系HPA轴低反应性所致。哌甲酯和托莫西汀均能提高ADHD患者的皮质醇水平,皮质醇的提高与行为的改善密切相关。(2)在应激状态下六羟多巴构建的ADHD模型大鼠存在着HPA轴低反应性,而ADHD模型大鼠GR表达低下是加重其HPA轴低反应性的因素。