背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种缓慢进展的神经退行性疾病,核心症状是记忆功能的持续恶化和生活能力的进行性丧失,占所有痴呆疾病的60%-70%。AD的病理特征为细胞外淀粉样蛋白-β（Amyloid-β,Aβ）异常聚集和细胞内神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFT）。现有研究认为AD是一个连续谱系疾病,包括主观认知功能减退（Subjective cognitive decline,SCD）,轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment,MCI）和AD源性的痴呆。目前AD的确切病因及发病机制不明且缺乏有效根治措施,但通过对AD谱系（AD Spectrum,ADS）人群进行早期识别和干预可有效改善认知衰退、延缓疾病进展!因此,深入探讨AD发病机制、寻找超早期诊断的客观标记物、早期识别AD高危人群及其向痴呆转化的演变特征是当前亟待解决的问题。近年来,血管功能异常与AD发病之间的关联受到越来越多的关注。现有研究发现,脑血流（Cerebral blood flow,CBF）的减少和血脑屏障（Blood brain barrier,BBB）的破坏可能是AD最早的生物标志物。随着多模态磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）技术的飞速发展,目前已可采取动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling,ASL）在体对CBF进行无创定量检测,并已发现MCI及AD患者存在显著的区域性脑血流改变。此外,基于静息态功能MRI（Resting-state functional MRI,rs-f MRI）的脑连接组学证实,ADS人群脑活动性和脑网络的异常不仅广泛存在而且参与和调节了AD的发生和发展。更为重要的是,静息态下的脑网络连接并非稳定不变,而是呈现出波动的模式称为动态功能连接（Dynamic functional connectivity,d FC）,利用d FC能够捕获脑内自发出现的重复功能连接模式,为量化大脑活动时变特征提供了新的手段。因此,通过对脑血流及动静态脑网络的联合探索,有可能为揭示AD发病机制提供新的思路,也为早期识别AD高危人群提供可靠的影像生物标志物。第一章AD谱系人群脑血流和静态脑功能的改变及其分类作用目的:联合ASL和rs-f MRI探讨ADS人群脑血流异常变化对静态脑功能网络和行为表征的影响并揭示异常功能网络变化对ADS的分类作用。方法:选取SCD患者、MCI患者、轻度AD患者和年龄、性别相匹配的认知功能正常（Cognitively normal,CN）对照者各20例进行多维度神经精神心理量表评估及3.0T多模态磁共振检测,应用基于体素分析的方法获得每个被试的标准化CBF、局部一致性（Regional homogeneity,Re Ho）,多重比较校正后获得4组被试不同模态下的差异脑区并计算与行为评分的相关性。此外,使用CBF差异脑区进行基于种子点的全脑功能连接分析。最后利用二元逻辑回归模型对ADS人群进行分类并以受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）呈现。结果:首先,AD患者左侧楔前叶（Precuneus,PCUN）和右侧额中回（Middle frontal gyrus,MFG）的CBF水平减少最明显;其次,与CN相比,疾病组双侧后扣带回（Posterior cingulate cortex,PCC）和右侧枕上回（Superior occipital gyrus,SOG）的Reho值显著降低;此外,基于LPCUN和RMFG的全脑功能连接发现组间差异明显的区域主要位于大脑后部,涉及默认网络（Default mode network,DMN）、中央执行网络（Central executive network,CEN）、视觉网络（Visual network,VN）等并与行为学评分密切相关。最后,ROC分析显示基于左侧PCUN和右侧MFG的全脑功能连接差异脑区可以实现对ADS人群的有效分类。结论:脑血流的降低破坏了脑网络的完整性并加剧了认知功能的损害,反映了ADS人群神经血管功能调节的紊乱。基于脑血流差异脑区FC可有效区分AD谱系人群,对深入理解AD的致病机制和构建个体化诊疗模型具有重要的推动作用。第二章AD谱系人群认知相关脑灌注区动态功能连接的改变目的:利用滑动时间窗和K-Means聚类探索认知相关脑灌注区在ADS人群的动态功能连接变化特征及与行为学的内在关联,并进一步探讨联合CBF及d FC对ADS人群的分类作用。方法:首先对33名CN对照、31名MCI、30名SCD和21名AD患者进行多维度神经精神心理量表评估及3.0T多模态磁共振检测。其次,将ADS组所有被试预处理后的ASL图像与MMSE评分进行偏相关性分析以获取与总体认知功能相关的脑灌注区域（校正性别、年龄、教育程度和灰质体积,高斯随机场多重比较校正,体素水平P<0.001,簇水平P<0.05）。然后,利用滑动时间窗的方法将先前获得的脑区作为种子点构建d FC脑网络,同时采取K-Means聚类识别重复表达的功能连通状态（模块）并对d FC的状态特征进行组间比较和行为学相关分析。此外,采取基于网络的统计（Network-based statistic,NBS）的统计方法对聚类出不同状态的FC进行组间比较（P<0.0001）并比较了组间差异性FC的时间变异性。最后,利用Fisher线性逐步判别分析（Linear discriminant analysis,LDA）对CBF和d FC时间变异性构建ADS分类模型并使用留一交叉验证法验证模型的鲁棒性。结果:1)ADS组有19个脑区的CBF与MMSE显著相关,其中与MMSE评分正相关的脑灌注区域均位于左侧大脑半球,而右侧半球相关脑区的CBF越高,整体认知的表现越差。2)d FC脑网络被聚类出2个重复表达的功能连通状态,状态间转换次数呈现随疾病进展先下降后升高的趋势,其中表现为网络内强连接状态的窗口频率的增加、窗口平均停留时间的延长与更好的情景记忆、视觉功能和执行功能相关。3)与CN组相比,ADS组在状态1下的FC强度普遍降低,而在状态2中则出现多数脑区FC的升高。组间比较发现,SCD组和AD组的d FC时间变异性升高并与认知评分密切相关。4)联合CBF和d FC时间变异性显示出了较好的分类ADS人群的效能,曲线下面积（Area under the curve,AUC）均在80%以上,交叉验证的准确率在70%以上,优于单独使用CBF或d FC指标。结论:首先,ADS人群CBF的下降与认知功能的恶化密切相关。其次,血管调节功能的紊乱导致动态功能连通性的脆弱和不稳定,加剧了认知功能的损害。最后,联合CBF和d FC时间变异性对ADS人群表现出较好的分类作用和鲁棒性,是有希望的诊断标志物。