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恶性肿瘤是一种危害人类健康的重大疾病,而目前临床上应用的药物往往存在毒性大、疗效不佳的缺点,因此,研究比现有药物更优的新型抗肿瘤药物,是新药研发中的迫切任务。细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)是抗肿瘤药物的重要靶点之一。近年来,一些结构各异的CDK1小分子抑制剂进入临床研究,引起科研工作者对CDK1小分子抑制剂的研发兴趣。本文以文献为依据,构建了CDK1抑制剂的药效团模型和同源模建了CDK1的3D结构。以上模型和蛋白3D结构的构建为指导进一步的设计和筛选提供了重要的配体和受体信息。在课题组前期的工作基础上,我们结合已构建的药效团模型和类似物(同系物及环类似物)原理,以含氮查尔酮为先导物,设计了三类新型的含氮查尔酮衍生物:(1)通过改变侧链长度设计了D-系列查尔酮;(2)通过改变查尔酮骨架获得U-系列查尔酮和L-系列吡唑类化合物,建立了虚拟化合物库,然后利用已建立的药效团模型和基于CDK1蛋白的分子对接进行虚拟评价,挑选并合成了29个全新的查尔酮衍生物。对合成的29个新化合物进行了4种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性筛选,结果表明:查尔酮类衍生物普遍具有强效抗肿瘤活性和较广的抗瘤谱;吡唑类化合物具有较强的抗肿瘤活性(MCF-7细胞株除外);甲基查尔酮类对各种肿瘤细胞株的抑制活性均较弱。选择其中的24个化合物进行体外CDK1/CyclinB抑制活性的测定,结果表明在10μM浓度下,大部分吡唑类化合物具有较强的CDK1抑制活性,抑制率达到50%以上;半数查尔酮类衍生物具有较强CDK1抑制活性;甲基查尔酮类活性中等。根据受试化合物的CDK1抑制活性和体外抗肿瘤活性实验结果,我们发现在这三类化合物中,部分D-系列查尔酮和L-系列吡唑类化合物具有较强的CDK1抑制活性和体外抗肿瘤活性,可作为以CDK1为主要靶点的新型抗肿瘤先导物,为进一步研发新型抗肿瘤药物提供可靠的实验与理论依据。