随着人类的发展,各种各样的疾病困扰着人们,尤其是癌症,每天都有成千上万的人被确诊癌症。BTK属于Tec激酶家族的成员,它是哺乳动物中最大的激酶家族之一。BTK与B淋巴细胞的存活、活化、增殖和分化的一系列信号通路密切相关,当BTK调节异常时,会引起相关的疾病,例如套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等。自从20世纪90年代发现BTK以来,已经开发了多种BTK抑制剂。这些抑制剂可以分为两大类,可逆和共价不可逆。其中,疗效最好的就是依鲁替尼(Inbrutinib),FDA在2013年11月批准依鲁替尼用于治疗感染了套细胞淋巴瘤的患者。由于基因突变和耐药性的产生,新一代BTK抑制剂的研发势在必行。鉴于原有的依鲁替尼的合成路线存在诸多问题,我们拟开发一种全新的合成路线以及对依鲁替尼进行结构修饰,期望进一步提高活性和扩大适应症。在第二章中,我们以N-Boc-3-氨基哌啶和4-苯氧基苯甲酸为原料,经过11步反应合成依鲁替尼。首先用Boc保护基保护N-Boc-3-氨基哌啶上的手性氨基,接着用四氟硼酸亚硝在-NH上引入亚硝基,再用Zn/冰乙酸还原亚硝基变成氨基,生成(R)-3-(1-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,再用三氟乙酸脱掉双Boc保护基生成(R)-3-肼基哌啶。我们用二氯亚砜将4-苯氧基苯甲酸做成4-苯氧基苯甲酰氯,此酰氯再和丙二腈反应生成2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈,再利用原甲基三甲酯和2-(羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈反应生成2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈,此化合物和(R)-3-肼基哌啶反应,再用Boc保护哌啶环即生成关键中间体(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。此关键中间体和甲酰胺反应生成(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲醛,再用NaOH溶液脱掉甲醛基,接着和丙烯酰氯反应生成目标化合物依鲁替尼。我们设计的合成路线简单,反应条件温和,且反应过程中手性引入巧妙,使合成的依鲁替尼的光学纯度高。在第三章中,鉴于其他文献都是对依鲁替尼的苯氧苯和哌啶环的结构进行改造,改造后虽然有活性很好的化合物,但都不再是BTK抑制剂了,并且我们设计的依鲁替尼路线的核心:吡唑环和嘧啶环的合成。综合考虑,我们将对嘧啶环进行改造,即利用关键中间体(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯进行结构改造。我们将氰基乙酸做成氰基乙酰氯,此酰氯再和(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯反应,接上氰基乙酰氯后,用叔丁醇钾来关六元环,关环过后再用丙烯酰氯和哌啶环反应生成目标化合物(R)-1-(1-丙烯酰基-3-基)-4-氨基-6-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶5甲腈,该化合物经核磁氢谱和高分辨质谱鉴定是正确的。