【摘 要】
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现如今癌症已经成为世界上危害人类身体健康的第一大疾病。化疗是癌症治疗的一个重要手段,然而化疗药物存在药物靶向肿瘤部位效率低,不能精确控制药物释放,存在不良反应等缺
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现如今癌症已经成为世界上危害人类身体健康的第一大疾病。化疗是癌症治疗的一个重要手段,然而化疗药物存在药物靶向肿瘤部位效率低,不能精确控制药物释放,存在不良反应等缺点。针对以上问题,我们构建了基于双靶向给药的HA-SS-MTX纳米载药系统。透明质酸(HA)是一种生物相容性良好的多糖类高分子,可以作为肿瘤靶向配体作用于CD44受体。甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸类似物,不仅具有靶向叶酸受体的作用,而且具有抑制肿瘤的作用。我们首先使用对还原条件响应的二硫键作为桥梁来合成HA-SS-MTX前药,通过超声辅助的方法,HA-SS-MTX前药可以在水溶液中自组装为纳米颗粒。HA-SS-MTX纳米载药系统表现出尺寸均一(直径～110 nm),16.6%的载药量,稳定性良好等优点,此外GSH可以诱导二硫键断裂,实现HA-SS-MTX纳米载药系统的解组装,MTX的快速释放(7小时的药物释放量可达50%)。体外细胞摄取和竞争抑制性实验研究证明,HA-SS-MTX纳米载药系统可通过与CD44/叶酸受体结合对HeLa细胞产生双靶向精准定位作用。同时,HA-SS-MTX纳米载药系统的IC50值为6.0μg/mL,明显低于MTX(36.4 μg/mL)和HA-ADH-MTX载药系统(HA-ADH-MTX通过非氧化还原反应的酰胺键连接HA和MTX,10.5 μg/mL),表现出更强的细胞毒性。在体内抗肿瘤实验中,通过活体荧光和主要器官、肿瘤离体荧光信号表明,肿瘤部位的荧光信号强度要强于各个器官的荧光强度,可以证明HA-SS-MTX纳米载药系统确实可以富集在肿瘤部位并且在注射48 h后肿瘤部位仍然存在荧光信号,说明它具有长循环效应。体内抗肿瘤实验说明经过30天对裸鼠肿瘤体积的观察和测量,HA-SS-MTX纳米载药系统的副作用低且对肿瘤的抑制效果最明显。综上所述,HA-SS-MTX纳米载药系统在肿瘤靶向治疗方面具有巨大的潜力。
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