天然免疫反应是机体抵抗外来病原微生物入侵的第一道防线，天然免疫反应的不足或过强会导致一系列相关疾病的发生，因此对天然免疫反应的精确调控研究具有重要的临床意义。当外来病原微生物入侵机体时，模式识别受体（PRRs）能够与相应配体结合，激活下游的NF-κB、MAPK、IRF3信号通路，产生Ⅰ型干扰素和炎症因子。模式识别受体(PRRs)主要包括RIG-Ⅰ样受体、Toll样受体、NOD样受体及部分DNA病毒识别受体。其中，在Toll样受体中，TLR3受体能够识别病毒的dsRNA，dsRNA是RNA、DNA病毒在复制过程中产生的中间产物，且坏死细胞也能够释放dsRNA。因此，对TLR3信号通路的调控机制研究具有重要的临床意义。　　翻译后修饰(Post-translational modification，PTM)在天然免疫反应中扮演重要角色。已有文献报道，TLR3在激活过程中存在其第759位与第858位酪氨酸的磷酸化修饰，且这两个位点的磷酸化修饰对TLR3与下游信号分子TRIF的结合必不可少。然而，想问TLR3是否存在其他形式的翻译后修饰呢？　　为了寻找参与TLR3天然免疫反应中新的调控分子，在poly(I∶C)处理1.5小时的小鼠细胞中免疫沉淀TLR3，通过质谱方法寻找与TLR3相互作用的蛋白质，发现了一个新的E3泛素连接酶ring finger protein170(RNF170)。随后对RNF170进行了详细的功能和机制研究。通过细胞和小鼠水平的基因敲除，以及细胞水平过表达等实验，发现RNF170能够负向调控TLR3介导的天然免疫信号通路，从而抑制Ⅰ型干扰素和炎症因子的产生。体内实验发现，腹腔注射poly(I∶C)后，RNF170敲除小鼠与野生型小鼠相比，炎症性死亡的概率显着升高。　　RNF170有两个功能性结构域RING和TM结构域，TLR3有三个功能性结构域LRR、TM和TIR结构域，发现RNF170能与TLR3的TIR结构域相互作用。在机制研究中，RNF170作为E3泛素连接酶对TLR3进行K48位连接的多聚泛素化修饰从而经蛋白酶体途径降解TLR3蛋白，并抑制下游信号通路中NF-κB和IRF3的转录活性。TLR3的TIR结构域有11个赖氨酸位点，随后对每个赖氨酸位点进行点突变，构建突变体。通过免疫共沉淀及双荧光素酶报告实验，确定了K766是RNF170对TLR3进行K48位多聚泛素化修饰的位点。　　综上所述，RNF170具有重要的天然免疫负向调控作用。因此，我们的研究结果具有临床指导和转化价值，且为新药开发奠定理论基础。