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目的:无机砷暴露是造成子代大鼠β细胞功能障碍的危险因素之一。本课题组前期实验表明无机砷可诱导胰腺内质网应激和细胞焦亡的发生,同时牛磺酸（Taurine,Tau）可减少无机砷诱导的细胞焦亡。肌醇需求酶1α（Inositol-requiring enzyme 1,IRE1α）是内质网应激中可以调控炎症的一条典型信号通路,但IRE1α是如何调控细胞焦亡的机制还不明确。因此,本研究将探讨无机砷如何通过内质网应激和细胞焦亡造成子代大鼠胰腺功能障碍,以及Tau保护作用的机制。方法:体内实验中,以子代Wistar大鼠为实验模型,通过每日一次灌胃方式使妊娠第6天的Wistar大鼠暴露于As2O3,暴露浓度为2、4、8 mg/kg BW,并在8 mg/kg组提前通过灌胃方式给予Tau 150 mg/kg BW。子鼠出生后28天,处死母鼠。子鼠As2O3暴露及Tau干预同母鼠,直到子鼠出生后42天被处死,胰腺组织被收集留作后续实验。通过苏木素-伊红染色法（HE染色）观察子鼠胰腺组织形态结构;通过免疫蛋白印记法（Western blot）检测子鼠胰腺中内质网应激指标肌醇依赖酶1α（IRE1α）、磷酸化的肌醇依赖酶1α（p-IRE1α）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、炎症小体相关蛋白NOD样受体家族含有pyrin结构域3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3,NLRP3）、caspase-1前体（pro-caspase-1）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）及炎症因子白介素-1β前体（pro-IL-1β）、白介素-1β（IL-1β）和过氧化物酶（MPO）的表达情况。体外实验中,以大鼠胰岛细胞瘤细胞株（INS-1）为实验模型,用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法（MTT）检测不同浓度As2O3处理后的INS-1细胞存活率的变化;14μM As2O3作用于INS-1细胞24 h,通过免疫荧光技术检测p-IREα蛋白的表达情况;通过Western blot检测INS-1细胞中TNF-α、NLRP3炎症小体相关蛋白及IL-1β的表达情况;预先使用NLRP3的特异性抑制剂（MCC950）、TNF-α的特异性抑制剂（Lenalidomide）、IRE1α的特异性抑制剂（Irestatin 9389）和Tau处理后,用4μM浓度的As2O3作用于INS-1细胞24 h。应用Western blot检测INS-1细胞中NLRP3炎症小体相关蛋白、IL-1β和TNF-α的表达;应用免疫荧光检测p-IRE1α的表达;应用流式细胞术检测INS-1细胞焦亡数量;应用乳酸脱氢酶（LDH）检测试剂盒检测INS-1细胞乳酸脱氢酶的释放;应用胰岛素释放试剂盒（Insulin release assay）检测INS-1细胞胰岛素的释放。结果:体内实验:暴露于不同浓度的As2O3（28 mg/kg）后,HE染色结果显示:As2O3高浓度染毒组中子鼠胰腺腺体水肿,排列不整齐,Tau组明显改善。Western blot结果显示:子鼠胰腺组织中p-IRE1α的表达明显增加;炎症因子TNF-α表达明显增加;NLRP3炎症小体相关蛋白、IL-1β、MPO的表达明显增加。预先给予150 mg/kg Tau灌胃后,As2O3造成的上述指标改变得到一定缓解。体外实验:INS-1细胞暴露于14μM的As2O3 24 h后,p-IRE1α、TNF-α、NLRP3炎症小体相关蛋白、IL-1β的表达明显升高。应用NLRP3的特异性抑制剂MCC950、TNF-α的特异性抑制剂Lenalidomide和IRE1α的特异性抑制剂Irestatin9389预处理后,Western blot结果显示NLRP3炎症小体的激活减少、TNF-α的表达下降、IRE1α的磷酸化降低;LDH释放结果显示LDH释放水平明显降低;流式细胞术结果显示INS-1细胞焦亡数量百分比明显降低;胰岛素释放结果显示INS-1细胞中胰岛素的释放量明显增加。应用Tau预处理后,As2O3暴露引起的INS-1细胞焦亡数量降低;胰岛素释放量有所上升。结论:As2O3通过诱导内质网应激通路中IRE1α的激活引起TNF-α表达上升,进而激活NLRP3炎症小体,使细胞膜破坏,IL-1β成熟并释放,细胞焦亡发生,最终导致β细胞释放胰岛素能力受损;Tau主要通过抑制IRE1α/TNF-α通路降低NLRP3炎症小体的激活,减少细胞焦亡的发生,从而缓解β细胞功能损伤。