【摘 要】
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目的:本研究旨在探讨TREM2在帕金森病（PD）神经炎症机理中调控NLRP3炎性小体的潜在作用机制。方法:体内实验:使用腺相关病毒（AAV）干扰C57/BL小鼠中脑黑质TREM2表达,使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）与丙磺舒腹腔注射小鼠构建慢性MPTP帕金森病小鼠模型;造模完成后,通过爬杆试验和悬挂试验检测小鼠的行为学,进而评估小鼠运动障碍情况;使用q PCR检测小鼠中
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.82071419）; 广州市民生科技攻关计划（No.201803010085）; 高水平医院建设项目（No.DFJH201907）; 广东省杰出青年医学人才项目（No.KJ012019442）
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目的:本研究旨在探讨TREM2在帕金森病（PD）神经炎症机理中调控NLRP3炎性小体的潜在作用机制。方法:体内实验:使用腺相关病毒（AAV）干扰C57/BL小鼠中脑黑质TREM2表达,使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）与丙磺舒腹腔注射小鼠构建慢性MPTP帕金森病小鼠模型;造模完成后,通过爬杆试验和悬挂试验检测小鼠的行为学,进而评估小鼠运动障碍情况;使用q PCR检测小鼠中脑组织TREM2表达水平;免疫组化对小鼠中脑黑质进行TH染色,以观察TREM2表达水平降低对慢性MPTP诱导的PD小鼠模型多巴胺能神经元的影响,通过western blot检测小鼠中脑NLRP3炎性小体及其组分表达差异,以观察TREM2在体内实验中对NLRP3炎性小体的调控作用。体外实验:使用慢病毒干扰BV2小胶质细胞TREM2表达,通过LPS与ATP进行炎症刺激构建细胞炎症模型,通过q PCR、western blot检测NLRP3炎性小体及其组分表达差异,以进一步明确TREM2对小胶质细胞中NLRP3炎性小体的调控作用;并检测NLRP3炎性小体上游NF-κB通路,以探究TREM2在神经炎症中对NLRP3炎性小体调控的潜在作用通路。结果:（1）在慢性MPTP小鼠模型中,可见TREM2、NLRP3炎性小体及其组分表达上升,并且腺相关病毒AAV-TREM2-sh RNA减少了慢性MPTP小鼠中脑TREM2水平的表达;（2）TREM2表达的降低可加重慢性MPTP小鼠模型的运动损伤;（3）减少小鼠TREM2的表达加重了慢性MPTP诱导的小鼠中脑黑质TH染色阳性神经元损伤;（4）TREM2表达降低后,慢性MPTP诱导的小鼠模型中脑黑质NLRP3炎性小体及其组分明显升高;（5）干扰BV2小胶质细胞TREM2的表达后,NLRP3炎性小体及其组分表达水平明显上升;（6）BV2小胶质细胞TREM2表达的降低诱导NF-κB通路中的磷酸化蛋白p P65增多;使用NF-κB抑制剂干预BV2小胶质细胞后,NLRP3炎性小体激活减少;（7）BV2小胶质细胞TREM2表达减少导致NF-κB上游TLR4/My D88的表达水平增加。结论:本研究首次证明,在PD发病过程中,TREM2可能通过TLR4/My D88/NF-κB通路抑制NLRP3炎性小体的激活,进而缓解PD神经炎症导致的多巴胺能神经元损伤,TREM2在PD中可能具有重要的神经保护作用。
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