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目的:心肌梗死是严重危害人类健康的重要疾病,心梗后心肌纤维化是心梗后心室重构的关键。前期研究发现,益气活血中药通冠胶囊具有抑制心梗后心肌纤维化,改善心梗后心功能和左室重构的作用,但其机制尚未明确。新近研究发现心脏RAS系统的ACE-AngⅡ-AT1R轴促进而ACE2-Ang(1-7)-Mas轴抑制心梗后心肌纤维化;正由于心梗后RAS系统的ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴发生失衡,心脏发生纤维化和心室重构。因此,恢复RAS系统的平衡对改善心梗后心肌纤维化和心室重构意义重大。由此,我们设想通冠胶囊通过恢复ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的平衡,进而抑制NOX2-ROS-Rock2信号通路,减少心肌成纤维细胞胶原的合成,最终抑制心梗后心室重构;为心梗后心室重构“气虚血瘀”理论提供依据;为心梗后心室重构的防治提供新思路和药物作用新靶点。方法:采用SD大鼠建立结扎冠状动脉左前降支的急性心肌梗死后心室重构模型,分为5组:对照组、模型组、手术组、手术+通冠胶囊组、手术+通冠胶囊+A779组、手术+ACEI(卡托普利)组;运用小动物超声检测和评估大鼠心脏形态及功能变化;检测大鼠全心重/体重指数、羟脯氨酸含量了解心脏纤维化情况;HE染色观察心脏病理,Masson染色观察心肌纤维化的程度;免疫组化及免疫印迹检测胶原蛋白(collagen)的表达情况,评估大鼠心肌纤维化和心室重构情况。通过放射免疫分析法或ELISA法检测各实验组血清和心脏组织中AngⅡ和Ang(1-7)的含量,免疫印迹检测ACE、AT1R、ACE2、Mas的含量,免疫组化检测ACE和ACE2的表达水平。免疫印迹检测NOX2、Rock2蛋白的表达;检测ROS(H202)的表达水平。体外细胞实验首先利用AngⅡ联合通路分子抑制剂干预细胞;观察AngⅡ是否通过激活NOX2-ROS-Rock2通路促进成纤维细胞合成胶原,Ang(1-7)能否抑制AngⅡ的上述作用;阐明NOX2-ROS-Rock2通路为RAS系统调节心肌成纤维细胞合成胶原的下游信号通路;免疫印迹检测ACE、AT1R、ACE2、Mas的含量,同时检测NOX2-ROS-Rock2信号通路各分子及胶原的表达情况。结果:相比于对照组,通冠胶囊能够使心肌梗死大鼠心脏心肌梗死面积减小,心脏心肌纤维化降低,使心脏收缩和舒张功能都有较明显的改善。同时还能使心肌细胞凋亡减少,证实RAS系统参与了心肌梗死的途径,而通冠胶囊能够改善心肌细胞凋亡的情况。手术+通冠胶囊组能够有效降低冠状动脉左前降支结扎后的collagen1蛋白表达量,说明了通冠胶囊与ACEI的作用相仿,能够使心肌纤维化的表达降低,同时还能使心肌梗死大鼠的血清和心肌细胞AngⅡ蛋白水平下调同时Ang(1-7)蛋白水平发生明显上调,差异具有统计学意义(P<0.05),说明通冠胶囊能够产生双向调节的作用。在细胞水平上,通冠胶囊还能够有效降低冠状动脉左前降支结扎后的NOX2、Rock2蛋白的表达量,还能使心肌细胞ROS(H202)含量降低。通过免疫印迹实验发现:AngⅡ+通冠胶囊组、AngⅡ+丹参酮ⅡA组的Collagenl蛋白表达量发生显著下调。同时与AngⅡ组相比,AngⅡ+DPI组、AngⅡ+NAC 组、AngⅡ+Y27632 会使 AT1R 的表达下调,AngⅡ+Ang(1-7)组以及AngⅡ+通冠胶囊组的AT1R蛋白表达量也会发生显著下调。这个情况进一步说明了当氧化应激通路被抑制后,AngⅡ有进一步加重心肌纤维化的情况,而通冠胶囊能够对ACE与ACE2轴进行双向调节,改善心肌梗死后心肌纤维化及心室重构的进程。结论:通冠胶囊通过RAS信号通路的调节作用,其中对ACE-AngⅡ-AT1R轴具有抑制作用和同时ACE2-Ang(1-7)-Mas轴具有促进作用。从而起到缓解急性心肌梗死后心肌纤维化和心室重构的影响。针对该机制,本研究通过观察通冠胶囊在延缓或改善心肌梗死后心室重构的影响,探讨出益气活血中药通冠胶囊能够双向调节RAS信号通路,使氧化应激减缓,从而改善胶原蛋白的合成。这些发现为进一步深入探索通冠胶囊作为一种治疗心室重构的有效药物提供了理论基础,也对动脉系统疾病的影响是未来有意义的研究方向。