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【研究目的】:探讨血管生成抑制剂TNP-470及联合细胞毒药物5-氟尿嘧啶(5-FU)对裸鼠人胃癌皮下瘤生长的影响和可能的作用机制。【研究方法】:将人胃癌SGC-7901细胞接种于20只裸鼠右背部皮下,建立荷瘤鼠模型。然后随机分成四组,每组5只。分别隔日皮下注射5%GS 0.2ml/只;TNP-470 30mg/kg;5-FU 60mg/kg;TNP-470 3mg/kg+5-FU 60mg/kg。每天观察裸鼠的活动情况及皮下瘤的生长,每四天测量皮下裸的大小,包括长径a及短径b(mm),并计算皮下瘤的体积,体积(V)=ab2/2(mm3)。用药四周后颈段处死裸鼠,检测肿瘤的体积、瘤重、去瘤鼠重,观察效果及副作用。应用免疫组织化学方法检测各组肿瘤组织中环氧合酶-2(COX-2)和血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白表达;CD34标记血管内皮细胞测定肿瘤的微血管密度(MVD);应用TUNNEL法检测肿瘤细胞的凋亡。【研究结果】:(1)用药期间各组荷瘤鼠活动较好,未见有明显特殊不良繁衍,无一例死亡。用药后各组的瘤重(g)分别为TNP-470治疗组:2.718±0.163,5-FU组:2.270±0.247,联合组:0.736±0.213,对照组:3.898±0.198;抑瘤率(%)分别22.29,69.52,86.48,0。用药后各组的皮下瘤的体积(mm3)分别为:3408.0±156.5,2495.0±504.2,1858.8±116.6,647.6.0±62.1。应用单因素方差分析及q检验方法分析可以发现:TNP-470治疗组和5-FU治疗组体积自20天起均明显低于对照组,而TNP-470治疗组和5-FU治疗组之间无明显差异;联合治疗组的瘤体积8天末起比对照组减小,第20天末起比单一治疗的TNP-470治疗组或5-FU治疗组减小且有显著性差异(P<0.05)。各组裸鼠治疗前后体重的变化无明显差异(P>0.05)。(2)各组肿瘤组织中COX-2和VEGF均有不同程度的表达,其中联合用药组和TNP-470组肿瘤组织中的COX-2和VEGF的表达水平显著低于对照组(P<0.05),MVD减少及肿瘤组织中凋亡细胞的比例增加,与对照组有明显差异(P<0.05);5-FU组与对照组相比肿瘤组织中的COX-2和VEGF的表达水平及MVD值的差异无显著性(P>0.05)。在肿瘤组织中凋亡细胞的程度,5-FU组与对照组相比有显著差异(P<0.05=。【研究结论】:血管生成抑制剂TNP-470和5-FU均可抑制荷瘤鼠胃癌组织的生长,诱导肿瘤细胞的凋亡。TNP-470作用机制可能与其下调COX-2和VEGF的表达有关,从而减少肿瘤组织的MVD,诱导肿瘤细胞的凋亡;TNP-470抗肿瘤血管生成是其抑制肿瘤生长的主要机制;TNP-470和5-FU联合应用可达到较好的协同作用,抑瘤作用更加明显,可望应用于胃癌的联合化疗。